今天是2022年的最后一天。过去的365天里，全球制药界发生了很多大事。其中一件就是今年下半年，全球最贵药品三易其主。2022年8月，蓝鸟生物推出280万美元的基因疗法Zynteglo，挤下诺华的Zolgensma，成为全球最贵药物；仅隔一个月，蓝鸟生物又推出基因治疗药物Skysona，定价为300万美元，本以为如此天价，可以撑一段时间。不想11月，CSL的基因疗法Hemgenix以350万美元的定价再三打破药价新高。令人不禁感慨唏嘘。作为B型血友病的首款基因疗法，Hemgenix也因奇高的定价相关的民生问题而更加备受瞩目。CSL自己表示，肯定值，与B型血友病患者一生近2000万美元的治疗护理费相比，他们这一次性350万美元，那就是个便宜货。具体值不值可能是仁者见仁智者见智，但比较确定的是，作为目前全球最贵药的Hemgenix或将面临大挑战。近日，辉瑞发布血友病B疗法3期临床试验的顶线数据，直接对标Hemgenix，未来的市场竞争可能一触即发。美东时间2022年12月29日，辉瑞公司宣布了3期临床研究BENEGENE-2的积极顶线结果，该研究评估用于治疗中度至重度血友病B型患者的在研基因疗法fidanacogene elaparvovec。数据显示，在一次性输注fidacogene elaparvovic三个月后，患者第二年平均出血次数（ABR）为1.3，比接受治疗前的出血率低71%。相比之下，在CSL基因疗法Hemgenix用于上市申请的试验中，从7个月到18个月的出血次数为1.9。后来，CSL分享的数据显示，在收集了额外的6个月的数据后，出血次数降至1.51。相比之下，fidanacogene elaparvovec的1.3要优于Hemgenix的1.51，且辉瑞的试验结果更具统计学意义，p<0.0001。安全性方面：Fidanacogene elaparvovec通常耐受性良好，与1/2期结果一致。目前看来，两款基因疗法的安全性都比较好，疗效方面辉瑞的fidanacogene elaparvovec有望更胜一筹。二看市场数据，Fidanacogene elaparvovec能否更具竞争力？根据世界血友病联合会的数据，2021年全球有超过38000人患有B型血友病。因为B型血友病患者缺乏凝血因子FIX，目前的治疗标准要求反复静脉输注血浆来源或重组FIX以控制和预防出血发作，而这些患者的治疗费每年大概是13.9万美元，若仅采取保命的按需治疗，每年的费用也要高于4.8万美元。在中国，实施按需治疗或低剂量预防性治疗，每人每年治疗费用为5万元～10万元，如果实施预防性治疗，年医疗费用将高达20万元左右，这还是凝血因子被纳入医保后患者的花费。去年7月，由神州细胞研发的首个国产重组八因子产品安佳因获批上市后，2022年前三季度营业收入预计为6.5亿元，仅依靠单品就实现了营收6.5亿，侧面证明血友病药物需求之大。 市场是有的，也不错，但治疗方案还是以凝血因子为主，基因疗法普适度低，其中最为重要还是天价药的支付能力问题，毕竟这可是350万美元（人民币约合超2200万元）。此前，渤健的阿尔茨海默病药物Aduhelm和蓝鸟生物的Zynteglo、Skysona等药物均因成本高昂导致商业化不理想。Zynteglo2021年4月宣布从德国撤市，随后又宣布将在2022年初更广泛地撤出欧洲市场；Skysona则上市不到三个月，就宣布由于商业策略原因退出欧洲市场，放弃欧洲药品管理局（EMA）和英国药监局（MHRA）对Skysona的监管批准，其根本都与价格难以谈拢有关。当然，为了打开市场，蓝鸟生物也推出了一种新的“无效退款”模式：如果患者病情没有好转到能够摆脱持续的输血，那么将会退款80%；BioMarin的A型血友病疗法Roctavian采取的则是与患者（付款人）签订一个5-8年的协议。在约定时间内，治疗效果消失时，就按照约定剩余期限比例退钱。在中国，也有不少商业保险公司正与药企联合探索推行风险分担合同。以CAR-T疗法为例，对治疗后疗效不佳者给予赔款，或开创对CAR-T治疗过程中发生的不良反应进行保险，或分期免息贷款等。而现在，Hemgenix能否先将这条探索之路走通是一回事，因FⅨ抑制物阳性而无法接受基因治疗又是一回事，这也是一个无法忽视的群体。Fidanacogene elaparvovec想要比Hemgenix更具竞争优势，除了更好的疗效外，定价问题、支付问题、患者覆盖率问题、Hemgenix市场占比等问题都应纳入考量。目前看来，Fidanacogene elaparvovec获批上市还需1-2年的时间。虽然基因治疗正在不断的刷新药价新高，但随着基因治疗药物的数量的增加和技术的成熟，人们必将探索出一条更为平坦的路。目前，全球已有40余款基因治疗药物获批上市，其中大部分是针对罕见病和癌症的疗法，且大都迈入销售阶段。他们将与付款人、临床医生、保险公司共同设计和测试出新的付款模式，让昂贵但有潜在疗效的疗法能够帮助有需求的病人。在这个环节中，与医疗报销体系接触是至关重要的，包括与政府和保险公司合作，开发应用于基因治疗前期高成本开支的报销新模式。就像去年11月份，医保谈判将70万一针的治疗脊髓型肌萎缩症的诺西那生钠注射液的价格直接打到3万元。最后，我们将期待Fidanacogene elaparvovec的早日获批。如果疗效更好，辉瑞又将如何定价？想必那时CSL大概率会降价，那么又能降价多少呢？药时代将持续关注，及时报道。
参考资料：
1. 辉瑞宣布血友病B基因治疗候选药物3期研究的积极顶线结果|美国商业资讯 (businesswire.com)
2. Pfizer releases hemophilia B PhIII data in challenge to CSL's Hemgenix – Endpoints News (endpts.com)
3. 史上最贵药易主！AAV基因疗法捷报成双，血友病治疗实现重大突破
4. 从280万到300万，全球最贵药物记录被打破！只用了短短30天！
5. “最贵药物”Zolgensma出现两名儿童死亡，基因疗法面临新挑战
6. 全球最昂贵药物！诺华基因疗法zolgensma在华递交临床试验申请
7. 天价基因疗法，商业化难题何解？（药智网）
8. 在美国血液学会介绍有关Hemgenix的数据 (cslbehring.com)
9. 全球最贵Hemgenix基因疗法获批上市，国内进展如何？（舜登生物）
10. 基因治疗时代到来，最贵疗法如何进医保？（医学经济报）
11. 一个B型血友病患者的故事（细胞与基因治疗领域）
12. 其它公开资料