中国仿制药国际化任重道远！美欧中仿制药审评审批制度简析

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在国际范围内，仿制药在保障基本医疗供给，满足人民群众药品可及性和可负担性、降低医疗卫生费用支出等方面发挥了重要的作用，市场渗透率和普及率显著提升。国际市场研究机构IMARC数据显示，2020年全球仿制药市场规模达到3860亿美元，到2026年预计将突破5000亿美元。然而，在全球疫情对仿制药市场的冲击以及国内大环境的双重影响下，仿制药企业正面临着前所未有的压力。

作为仿制药大国，如何为我国仿制药企业的可持续发展培育“沃土”，是当前和今后一个时期的重要任务。仿制药一致性评价工作是我国医药产业具有历史意义的重大事件，对我国医药产业整体升级具有重大意义。

为借鉴国际先进经验，以更好地理解我国仿制药审评审批工作，本文综述了国际重点国家（地区）的仿制药审评审批制度，以期早日实现我国仿制药质量与国际标准接轨，帮助我国仿制药企业走出国门，迈向国际市场。

01

美国仿制药审评审批程序

在医药技术飞速发展和前所未有的多重挑战下，美国FDA的仿制药计划（Generic Drug Program）切实保障了公众能够持续不断的获得价更廉、质更高的药物。

当前，FDA批准的仿制药将近2万种，每10张处方中便有9张使用仿制药，且在过去的十年间,仿制药已为美国医疗健康系统节约达2.2万亿美元的开支。提高仿制药供应保障不仅有助于增强市场竞争性，更有助于提高公众的治疗效价和可及性。

（一）机构职责

FDA批准的仿制药约占美国处方的90%，所有获批的仿制药与原研药在强度、质量、性能和纯度等方面均相同。作为世界公认的最严格的药品科学监管机构，FDA药品审评与研究中心（CDER）下设的仿制药办公室（OGD）负责仿制药审评，以确保向公众提供高质量、负担得起的仿制药。OGD由1个直属办公室和5个下属办公室组成，员工总数超过500人。

图1：美国仿制药办公室组织结构

来源：根据公开资料整理

在1984年美国《药品价格竞争和专利期修正法》（Hatch—Waxman法案）通过之前，仿制药的审批程序与原研药基本相同，仿制药上市前需要与原研药开展相等的安全性和有效性等研究，导致仿制药上市时间滞后、成本居高不下。Hatch—Waxman法案则极大地简化了仿制药上市审批程序，仿制药企业无需提交全面的临床研究资料，只需证明仿制药与原研药具有生物等效性即可，称为简略新药申请（Abbreviated New Drug Application，ANDA）。此外，FDA还建立了仿制药生物等效性的具体指南数据库，为仿制药企业开展生物等效性研究提供指导和帮助。

（二）参比制剂

为了避免仿制药与原研药在疗效上出现偏差，FDA规定了相同化学成分药物的参比制剂，仿制药只能将该参比制剂作为评价体内或体外治疗等效性的标准药物。仿制药与参比制剂应具有相同的活性成分、剂型、规格、给药途径和说明书。FDA将仿制药参比制剂分为药学参比制剂（reference listed drug，RLD）和生物等效性参比制剂（reference standard，RS）。

表1：美国仿制药参比制剂

来源：根据公开资料整理

注：《经过治疗等效性评价批准的药品》（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations），简称橙皮书（Orange Book），收录经由FDA审批的全部药品。

（三）审评程序

仿制药企业按照相应的要求完成生物等效性研究后，即可向OGD提交ANDA。申请者需提交包括管理和处方信息、总结和概述、产品质量信息和临床研究报告等4个部分的通用技术文件（CTD），其中最核心的“临床研究报告”提交的是生物等效性方面的信息。经过初步审查资料完整性后，技术审评员同步开始质量审评、生产企业设施检查、标签审评和生物等效性审评，通过审评后即可获得ANDA批准，审评时限一般为180天左右。

OGD在支持仿制药开发和评估方面还采取了一系列积极主动和协作的举措，有利于企业开发和提交更高质量的仿制药申请，进而让公众更及时地获得安全、有效的仿制药。

1.问答式审评 

问答式审评（Question based Review，QbR）是指OGD开发的一项基于问题的审查，用于对ANDA的化学、制造与控制（Chemistry，Manufacturing and Controls，CMC）评估，重点在于审查药物的关键质量属性（Critical Quality Attributes，CQA）。

QbR审评原则：1）产品质量源于产品的设计、开发和制造，产品测试只用于质量的确认；2）基于仿制药风险进行审评，并最大限度地合理运用审评时间、精力和资源；3）基于现有审评体系的良好经验进行审评；4）运用前沿科学理论与知识，加强与申办者交流，确保高质量审评。

QbR目的和意义：1）帮助OGD有效评估制剂的CQA并有力控制配方、生产工艺及参数；2）帮助制药企业了解OGD审评标准，提高审评透明度；3）指导制药企业将药品质量源于设计的理念用于仿制药开发，保证药品质量并有助于对仿制药开发进行风险分析。

通过QbR可有效指导作为ICH通用技术文件(CTD)一部分的质量综述（QOS）的内容和格式，使申办者通过QOS即可直接提交QbR问题的答案，避免重复提交和回答OGD的问题，极大地减少了审评时间以及最大限度地减少与长周期审批相关的低效、耗时的环节，特别是在审评普通药品的情况下。

2.Pre-ANDA计划

Pre-ANDA计划，即ANDA提交前计划（pre-ANDA program）是2017年美国总统签署的《仿制药使用者付费法案II》（GDUFA II）中规定的一项新计划，旨在为ANDA申请者向FDA提交ANDA之前提供帮助，协助申请者提交完整申请、提高监管机构审评效率、减少复杂仿制药ANDA审评轮次，最终达到提高复杂仿制药可及性的目标。该援助计划包括ANDA前会议。

对于ANDA申请者来讲，Pre-ANDA计划是一个具有一定价值的信息资源，通过书面沟通和会议，可为申请者提供产品开发协助以及提交前和中期审查周期会议，以帮助阐明产品开发早期和申请审查期间的监管意图。Pre-ANDA会议类型包括：药物研发会议（Product development meeting）、提交申请前会议（Pre-submission meeting）、审评中期会议（Mid-review cycle meeting）。

Pre-ANDA计划重点关注复杂仿制药产品，例如一些吸入或注射产品，即使在产品专利和独占权不再阻碍仿制药批准之后，其对于仿制药企业仍具有一定的挑战性，导致部分仿制药领域缺乏竞争。通过Pre-ANDA计划，可以帮助仿制药企业致力于竞争尚不充分的领域，以期提高研发回报率。

3.药品竞争行动计划（DCAP）

2017年，FDA宣布实施药品竞争行动计划（Drug Competition Action Plan，DCAP），以进一步鼓励仿制药良性竞争，提高仿制药审评效率、监管科学性和透明度。

DCAP重点关注3个关键领域：提高仿制药开发、审评和批准的效率；最大限度地提高复杂仿制药的监管科学性和透明度；填补漏洞，使原研药企业能够以阻碍仿制药竞争的方式与监管体系“博弈”。

创新药物的开发至关重要，然而一旦其专利和独占期结束，获得低成本替代品对公众健康乃至国家医疗健康系统具有重要意义。FDA通过DCAP，帮助消除了仿制药开发和市场准入的障碍，进一步刺激市场竞争，使公众能够以可负担的价格获得所需的药物。

（四）市场保护

美国具有比较完整的仿制药法律法规体系，Hatch—Waxman法案中规定了首仿药制度、专利期补偿制度、市场独占制度等制度。其中，首仿药的专利挑战制度及180天市场独占期的规定，在一定程度上保护了首仿药企业的市场优势。这些制度共同平衡了仿制药企业和原研药企业的利益，既促进了原研药的创新，也促进了仿制药的加速上市。

总结：通过对美国仿制药审评审批程序进行梳理可以看出，美国设立专门机构审评仿制药，由专业的审评人员负责仿制药审评工作。此外，FDA建立了各种类型的数据库，并针对每个药品均制定了生物等效性试验指南，企业只需参照指南规范操作即可。

02

欧盟仿制药审评审批程序

作为欧洲医疗保健系统的基石，仿制药在审评、质量、制造、上市后监管、药物警戒等方面受到严格的欧盟和各成员国法规的约束，以确保最高水平的安全性、质量和有效性。随着医疗保健服务需求的不断增长，仿制药为患者提供了可负担得起的治疗方法，显著提高了药物可及性，进一步改变了欧洲医疗保健体系。

（一）机构职责

欧盟是由27个成员国组成的联盟，各成员国通过共同签署的条约协调和约束各自的行政行为，因此欧盟的药品审评审批程序和制度较美国和中国等其他国家更为复杂，目前尚未建立统一的审评审批程序。

欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）下设的人用药品委员会（CHMP）负责处理人用药品注册审评中的科学技术问题，负责对上市前药品进行评估、对上市后药品进行监管、对各成员国不一致意见进行仲裁。

（二）参比制剂

与美国不同，EMA没有橙皮书，也没有法定的参比制剂，但这并不意味着在欧洲开发仿制药不需要参比制剂。根据2001/83/EC指令，参比制剂是指根据相关要求经审评在欧盟获有关成员国批准上市的药品，其资料应按照CTD格式和要求提交（包括药学、临床前和临床研究等相关信息），且已在欧洲至少上市销售8年的药品。鉴于欧盟是由多成员国组成，因此没有统一的参比制剂目录，申办者可以根据审评方式的不同，选择不同的参比制剂。此外，若申办者的目标成员国未有相应的参比制剂上市，则可选择已被欧盟委员会或其他成员国监管当局批准上市的参比制剂展开研究。

1.集中审评程序上市的参比制剂：仿制药申请自动按照集中审批程序进行，申请人需与EMA提前进行沟通，且所使用的参比制剂信息需列入药品的公开评估报告中。

2.非集中审评程序上市的参比制剂：申请人需要申请并说明产品满足以下条件即可选择集中审评程序：

（1）具有显著的治疗新颖性、科学性或者技术创新性；

（2）产品在整个欧盟范围上市后对患者是有意义的。

（三）审评程序

欧盟的仿制药申请上市主要通过集中审评程序和非集中审评程序，其中非集中审评程序包括互认可审批程序和成员国审批程序。

1.集中审评程序 

审评对象：1）仿制药的参比制剂通过集中审评程序上市的，该仿制药可以自动按照集中审评程序进行申请，在递交材料前需与EMA沟通，表明希望通过集中审评程序进行申报。2）仿制药的参比制剂通过非集中审评程序上市的，申办者申请时需说明该产品满足以下条件：①具有显著的治疗新颖性、科学性或技术创新性；②产品在整个欧盟范围上市对欧盟患者具有治疗效果。

审评流程：EMA负责对申请集中审评程序的上市许可申请进行技术审评，CHMP在210内给予审评意见和评估报告。材料审核通过后，申请者需在46天内提交相关资料。CHMP形成最终报告并提交欧盟委员会及各成员国，欧盟委员会决定是否同意上市许可。通过该程序上市的药品可以在欧盟各成员国中自由流通和销售使用。

2.非集中审评程序 

（1）互认可审评程序

审评对象：1）适用于申请在数个欧盟成员国同时上市，且也不属于强制集中审评程序范畴的仿制药。2）已经在至少一个欧盟成员国获准上市，且希望在其他成员国获得同样批准的仿制药。

审评流程：以首个批准仿制药的国家为参照成员国，同时向参照国和意向成员国提交申请。参照成员国通过申请后，即可在参照成员国及意向成员国境内销售使用该药品，审评流程在90天内完成。若成员国之间出现争议，则由CHMP进行仲裁。

（2）成员国审评程序 

审评对象：适用于申报的仿制药仅计划在意向成员国上市，且该产品不属于强制集中审评程序范畴的仿制药。

审评流程：申请者向意向成员国提交申请，由意向成员国监管当局依照其法规和技术要求对仿制药进行审评，通过后即可在该成员国境内销售使用。

（四）市场保护

欧盟是世界上药品试验数据独占保护期最长的地区，EMA给予新药长达8年的数据保护期，外加2年的市场独占期，共10年的市场保护期。当新药8年保护期到期后，仿制药企业可以递交上市申请，审批通过后，需要等到2年市场独占期到期后方可投放上市。此外，在8年数据保护期中，若参比制剂获得一个或多个新药的临床适应症的许可，且批准前的科学评价表明该新适应症能提供比现有治疗更显著的临床疗效，则参比制剂可获得额外1年的市场保护期，即10年的市场保护期最多可延长至11年。

总结：通过对欧盟仿制药审评审批程序进行梳理可以看出，欧盟虽未建立统一的审评制度，但在严格的药品监管体制下，其一直致力于向公众提供安全、可及的药品。

03

中国仿制药审评审批程序

作为人口以及重大疾病高发病率及死亡率的大国，仿制药战略是我国药品安全战略的重要组成部分，不仅关系到仿制药企业的生死存亡，更关系公众基本健康权的保障。我国仿制药一致性评价政策从2012年开始启动，自2015年药品审评审批制度改革以来，仿制药一致性评价工作持续推进。

在各方力量共同推动下，通过一致性评价品种的临床意义、经济价值逐渐显现，越来越多的拥有与原研药同等疗效、价格更实惠的仿制药“见世”，不断满足日益增长的医疗需求，极大地促进了我国医药产业的高质量发展。

（一）机构职责

我国仿制药一致性评价工作最初是由中国食品药品检定研究院负责，2017年9月转移到国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称“药审中心”）负责受理和审评审批。仿制药一致性评价技术审评涉及的部门主要包括统计与临床药理学部、化药药学部门、临床部门、合规处及业务管理处等，完成一系列审评流程后，由药审中心作出最终的行政审批决定。随着药品监督管理体制不断改革与完善，仿制药审评主体、审评程序不断明晰，审评团队不断发展，审评效率得到了显著提升。

（二）参比制剂

2016年3月5日，国务院办公室印发的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》明确，仿制药与被仿制药的一致性应包括体系一致、药学等效、生物等效/治疗等效。

根据《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》，仿制药企业应参照以下顺序选择参比制剂备案：原研药品，在原研企业停止生产的情况下，可选择美国、日本或欧盟批准上市并获得参比制剂地位的药品。

对于化学仿制药一致性评价的品种，如仿制药企业所选用的参比制剂尚不在国家药品监督管理局发布的参比制剂目录中，申请人需尽快在参比制剂申请平台提出参比制剂遴选申请。

（三）审评程序

仿制药一致性评价的对象为化学药品，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审评审批的，均须开展一致性评价，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种。

开展仿制药质量和疗效一致性评价首先要对申报药物开展药学研究。要与所选的参比制剂进行全面对比研究，依据该药品的特点和分类，验证其是否符合生物等效性试验豁免。开展生物等效性试验首先需要进行备案，在符合规定的药物临床试验机构进行生物等效性试验，试验完成后，报国家药品监督管理局进行形式审查，药审中心进行立卷审查，120天内完成技术审评工作，最终由药审中心作出行政审批决定（20天）。

（四）市场保护

我国的橙皮书即《中国上市药品目录集》，于2017年12月29日首次发布。首部《中国上市药品目录集》收录了131个品种，203个品种规格，包含了专利和数据保护等信息，可为仿制药企业降低专利侵权风险，为实施专利链接制度提供数据支持。

2018年，《药品试验数据保护实施办法（暂行）》中明确，对创新化学药设置最高6年的数据保护期，保护期内不批准同品种上市；对在中国与境外同步申请上市的创新药给予最长5年的专利保护期限补偿；对罕见病用药或儿童专用药，自该适应症首次在中国获批之日起给予6年数据保护期。

04

总结

仿制药一致性评价是一项复杂的工作，国际上尚未有可复制的、完整成熟的制度体系可借鉴。为积极推进仿制药一致性评价工作，我国陆续出台了相应的评价方法和程序，审评审批工作机制逐渐明晰和完善。随着我国药品专利制度的不断探索和逐渐完善，我国医药研发的积极性和新药的可及性将得到显著提升。

通过对美国、欧盟和中国仿制药审评审批程序进行梳理，可以看到国际先进的审评制度以及我国不断更新和完善的审评体系。这些制度体系在一定程度上激发了制药企业为自身生存发展而改进的动力，是提高仿制药质量的重要途径。同时，需要注意的是，当前仿制药审评工作尚存在一些亟需解决的问题，如参比制剂遴选中存在争议的品种、尚未建立符合我国国情的且具有中国特色的药品专利制度等等。在仿制药和国际化的道路上，中国还任重道远。

仿制药审评审批政策改革是一项系统工程，需要监管部门、制药企业等各方面资源协调、配合，在此前取得的经验基础上进一步探索、评估，不断优化我国仿制药审评审批流程，加快高质量仿制药审批和“见世”速度。

参考文献：

[1]FDA.Office of Generic Drugs 2020 Annual Report［EB /OL］．[2021-2-11]. https://www.fda.gov/drugs/generic-drugs/office-generic-drugs-2020-annual-report.

[2]EMA.Questions and answers on generic medicines［EB /OL］．[2012-11-22].

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    作者 | 火石创造 李晨硕

 审核 | 火石创造 廖义桃、殷莉

编辑 | 火石创造 张艳玲

运营 | 火石创造 黄淑萍

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