德国海德堡大学A. Stephen K. Hashmi教授课题组：苯并菲啶类分子的高效合成及其抗癌活性研究

德国海德堡大学A. Stephen K. Hashmi教授开发了一种分子内环化/分子间环加成反应来制备苯并菲啶分子。该策略不仅具有操作简单、化学选择性好等优势，而且能够快速、模块化地制备一系列具有挑战性的苯并菲啶结构。此外，这些分子在肿瘤细胞上表现了良好的生物活性。可以预见，该方法将会对药物研发产生重大影响，特别是在生物碱替代物的设计和合成等方面。

众所周知，苯并菲啶作为核心结构经常出现在抗真菌、抗炎、抗增殖、抗癌和光电特性的生物活性分子中。到目前为止，已发现80多种含有这种结构的生物碱，并从罂粟，芸香科类植物中分离得到。目前，构建苯并菲啶骨架的方法主要有以下几种：1）钯催化的碳氢活化和交叉偶联；2）卤代芳基化合物的芳环扩增；3）分子内碳氢官能团化。然而，这些策略通常需要含有萘环和特殊氮源的底物，并且仅能得到有限的苯并菲啶类化合物。因此，迫切需要开发一种快速、模块化和高效的方法来构建苯并菲啶类分子。

近日，德国海德堡大学A. Stephen K. Hashmi教授课题组从邻炔基苯甲酰重氮酯出发，成功地构建了一系列多取代苯并菲啶。如图1所示，炔基重氮底物在金催化剂存在的条件下释放一分子氮气并产生醌型卡宾中间体，之后与一分子氰基化合物经【4+2】环加成便可形成所需要的苯并菲啶骨架。相关成果发表在Sci. China Chem.上。

图1. 苯并菲啶的合成

作者随后对所得到的产物进行生物活性测试，包括：Hela（宫颈癌）、Mel624（黑色素瘤）、SW-480（结肠腺癌）、8505C（甲状腺癌）和LAN-1（神经母细胞瘤）等人类癌细胞系。在这些体外实验中，这些化合物对五种肿瘤细胞系起到了非常好的抑制效果，例如：Hela，IC₅₀ = 4.2 μM；Mel624，IC₅₀ = 2.6 μM；SW-480，IC₅₀ = 2.5 μM；8505C，IC₅₀ = 1.7 μM；Lan-1，IC₅₀ = 2.6 μM。此外，毒性实验证明这些化合物在相应的IC₅₀值下对人类正常细胞（例如：外周血单核细胞）几乎没有伤害（图2）。

图2. 抗肿瘤活性研究

详见：Cheng Zhang, Qian Chen, Lei Wang, Qiaoying Sun, Yangyang Yang, Matthias Rudolph, Frank Rominger, A. Stephen K. Hashmi. Practical and Modular Construction of Benzo[c]phenanthridine Compounds. Sci. China Chem., 2022, doi: 10.1007/s11426-022-1273-7

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