上海交大张万斌团队：基于双金属协同活化和弱作用力促进策略不对称合成贝达喹啉

上海交通大学张万斌教授团队基于双金属协同活化和弱作用力促进策略，成功开发了一种用于贝达喹啉工业化合成路线的不对称合成体系，以优异的对映选择性(>99% ee)和非对映选择性(16:1 dr)实现了贝达喹啉的不对称合成。该双金属活化体系在5克规模也有同样优异的结果，显示出了很好的工业化潜力，同时为实现二级碳负离子与酮的立体选择性加成提供了新方案。

结核病(TB)是由结核分枝杆菌引起的一种传染性疾病，也是由单一致病菌引起死亡人数最多的疾病（每年约150万人）。作为目前世界上治疗耐多药结核病（MDR-TB）最有前景的药物之一，贝达喹啉（Bedaquiline）于2012年获FDA批准上市。由于贝达喹啉分子中连续手性中心的Csp³‒Csp³键的立体选择性构建是一个极具挑战的难题，目前尚未有工业化合成路线的不对称合成报道。

张万斌教授团队长期致力于双手性金属协同催化体系的开发及相关的立体发散性合成研究。他们通过两种不同的手性金属催化剂分别活化亲核试剂和亲电试剂，精准地控制化学键的形成，发展了一系列双手性金属协同催化体系并成功地应用于不同手性骨架化合物的立体发散性合成中（代表性工作：JACS 2016, 138, 11093；JACS 2018, 140, 2080; JACS 2020, 142, 8097; CCS Chem. 2021, 3, 1933; JACS 2021, 143, 12622; ACIE 2021, 60, 24941; ACIE 2022, 61, e202203448; ACIE 2022, 61, DOI: 10.1002/anie.202210086.）。

此外，他们在金属催化不对称氢化反应中，发现催化剂与底物之间会形成一些非共价弱作用力，这些配体-底物弱相互作用可以有效降低催化氢化反应的活化能并减少副反应的发生。通过该策略，他们成功实现了多例具有挑战性的不对称催化氢化反应（代表性工作：ACIE 2013, 52, 11632; ACIE2016, 55, 8444; ACIE 2019, 58, 7329; ACIE 2019, 58, 11505; ACIE 2019, 58,15767; ACIE 2020, 59, 5371;ACIE 2021, 60, 16989; Nat. Sci., 2021, e10021; Nat. Chem. 2022, 14, 920.）。

受到上述两类催化策略的启发，该团队设计了一种全新的双金属活化体系，实现了贝达喹啉的高效不对称合成。

作者首先对贝达喹啉工业化合成关键步骤即二级碳负离子与酮的加成反应进行了详细的研究，分析了该反应收率低以及反应不可控的原因。根据DFT计算结果，去质子化BDQ的C‒C键键长远长于BDQ以及一般的C‒C键，如果没有额外的稳定化作用，化合物1和2的羰基加成反应在碱性环境中是热力学不可能的，实验现象也验证了此结论。于是作者考虑采用与氢原子同一主族且半径相近的金属锂离子来稳定去质子的BDQ，使其在碱性溶液中能以金属络合物的形式稳定存在（见图 1a,b,c）。

DFT计算表明，在Li⁺的作用下，化合物1和2加成反应的自由能变为-1.47kcal/mol，证实了该策略的可行性，同时作者还排除了第一主族其他金属的参与的可能性。接下来作者开始建立以金属锂为基础的双金属协同体系。在双金属体系第一部分的建立中，作者对不同配体进行考察时发现，氨基醇配体L5可以和金属锂在THF中配位形成二聚中间体K1，使得反应初步有了42%的ee，这和DFT计算的理论结果相吻合。与此同时，如图1d所示7a和K1形成中间体8a的能量为负值，说明去质子化的BDQ更容易使锂二聚，且8a是在THF中是稳定的，因此作者采用K1作为双金属的第一部分。以此为基础，作者开始探索双金属体系的另一部分以控制反应的非对映选择性。在尝试一些常规的路易斯酸以后，作者发现可能由于路易斯酸会降低亲核试剂的亲核性，反应并没有得到预期的结果。随后作者对锂、镁等弱的路易斯酸进行了尝试，发现LiCl的加入可以使产物的ee值达到90%。据此，作者认为LiCl在作为路易斯酸之外，还在双金属之间起到了桥梁的作用，拉近了亲核试剂和亲电试剂的距离。因此作者选用LiCl作为双金属体系的另一部分。

图1 贝达喹啉合成关键加成反应性质研究

在双金属体系初步建立之后，作者考虑到锂配合物在THF中所存在的配位解离平衡，提出该双金属体系并不局限于上面所述的结构这一可能性。经DFT计算，作者提出了一个简化模型，确定了金属锂在反应中的具体作用。作者基于穷举法的思想，根据四种BDQ异构体所有可能过渡态的能量，计算出的dr值与ee值和实验结果相匹配。因此，这意味着LiCl控制了亲电试剂的立体中心，L5-Li控制了亲核试剂的立体中心（见图2a）。

图2 不同构型过渡态的模型

为了进一步完善双金属体系，作者注意到在过渡态模型中有三个THF分子参与配位，并认为如果将THF替换为和L5更匹配的配体，可能会使生成所需构型产物的过渡态在能量上更有利。因此，作者接下来对配体进行了详细的筛选，并最终优化出了两条方案。方案A采用双齿配体N-甲基哌嗪与L5作为配体，有效地提高了产物锂络合物的稳定性，从而在对映选择性和非对映选择性保持的基础上，将产物的收率提高到了81%；方案B采用单齿配体HMPA与L5作为配体，选择性可提高至16:1的dr和>99%的ee。此外，DFT计算同样支持上述实验结果的合理性（见图2b）。作者在此提出：该双金属体系第一部分以LiCl为核心，另一部分以L5-Li和HMPA为核心，同时L5的O原子作为两部分的桥梁，并起到手性传递的作用。随后作者对上述两个方案进行了5克规模的反应，均取得了优异的结果，显示出了很好的工业化潜力（见图3）。

图3 克级规模反应

为了进一步探索该反应立体选择性的来源，作者进一步对方法B进行了深入的研究。根据AIM分析，加入HMPA以后之所以能够提高反应的选择性，是因为和THF相比，HMPA和反应过渡态之间具有更多的C‒H…O弱相互作用以及非常规氢键作用a', b', d', e'（见图4a）。DFT计算显示，从RS-a4/HMPA到RS-b7/THF的能量差为-1.17kcal/mol，验证了HMPA可以稳定反应的过渡态这一假设。最后作者还通过建立三明治模型，对比分析出（R,S）构型产物比（S,S）构型产物多的原因在于，前者过渡态RS-b7中萘环的方向不会影响甲氧基（蓝色层）与Li⁺（红色层）的配位；而后者中萘环（红色层）因为受到羰基α位（红色层）排斥，被迫采取了远离羰基α位的构像，此时萘环会挤压来自配体的苯环（绿色层），迫使其朝着远离亲核试剂甲氧基（蓝色层）的方向运动，从而抑制了甲氧基和Li⁺（绿色层）的配位，过渡态SS-b2会因此受到影响而不稳定，这一结果解释了产物非对映选择性的来源（见图4b）。

图4 (a) 中间体RS-a4 (左)和RS-b7(右)的AIM分析; (b) 中间体 SS-b2 (左)和RS-b7(右)的三明治模型

论文第一作者为上海交通大学助理研究员高峰、博士后李静、博士后Tanveer Ahmad、博士生罗亦聪和张振锋研究员，通讯作者为上海交通大学张万斌教授。详见：Feng Gao, Jing Li, Tanveer Ahmad, Yicong Luo, Zhenfeng Zhang, Qianjia Yuan, Xiaohong Huo, Tao Song, Wanbin Zhang. Sci. China Chem., 2022, DOI:10.1007/s11426-022-1387-7.

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通讯作者简介张万斌 上海交通大学化学化工学院讲席教授；1997年在日本大阪大学取得博士学位；1997年至2001年在日本大阪大学工学部应用化学系任助理教授；2001年至2003年在日本三菱化学株式会社横滨综合研究所任主任研究员；2003年至今上海交通大学教授/特聘教授/讲席教授；2017年起担任上海市手性药物分子工程重点实验室主任。张万斌教授长期从事不对称催化和药物及其关键中间体的高效合成方法研究。主持和参加国家重大新药创制专项、国家自然科学基金委重大、重点及面上项目以及上海市科委、教委和经信委重大和重点科研项目等。在催化剂的创制、反应的设计以及工艺的开发等研究领域取得了系统性研究成果。相关研究成果已发表包括Nat. Chem., Nat. Sci., CCS Chem., JACS., ACIE.和Nat. Commun.在内的SCI论文260余篇，获得授权发明专利50余项。已有多项科研成果实现工业化应用或技术转让，实现了薄荷醇、贝达喹啉、瑞德西韦和青蒿素等多种重要手性化合物产业化的关键技术突破，其中柠檬醛的高效不对称氢化转化技术已被成功应用于年产1000吨薄荷醇工业化生产；自主设计开发的双环咪唑催化剂在磷手性控制方面（比如核苷前药和农药）表现出独特的性能，成功用于抗病毒药物瑞德西韦的首次不对称催化合成。入选中国化学会会士（2020），上海领军人才（2016）和上海市优秀学术带头人（2014）。曾获上海市自然科学奖一等奖（2020）和上海市产学研合作优秀项目奖特等奖（2019）等多项奖励。张万斌课题组主页：http://wanbin.sjtu.edu.cn/
张万斌教授介绍：https://scce.sjtu.edu.cn/teachers/1430.html