北大吴云东院士团队&复旦张俊良教授团队：钯催化偕二芳基亚甲基硅烷不对称合成的理论研究

手性有机硅烷是一种重要的有机结构，在药物分子合成等领域具有广泛的应用。目前已有多种方法用于制备手性芳基烷基亚甲基硅烷，但手性偕二芳基亚甲基硅烷的制备仍是一个巨大挑战。近期，张俊良教授团队采用Pd和手性亚磺酰胺膦（SadPhos）配体家族中的Ming-Phos配体作为催化剂，通过三组分偶联反应成功制备了手性偕二芳基亚甲基硅烷（见图1），整个反应过程中仅伴随极少量二组分偶联副产物的生成（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 15468）。长期以来，对于三组分偶联反应，控制生成二组分偶联副产物和三组分偶联产物的竞争反应一直是一个挑战，而实现不对称版本的三组分偶联更是一个难题（J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 13590）。因此，本研究旨在以该不对称三组分偶联反应为研究对象，运用密度泛函理论计算来探索其机理的特性。

图1. Pd/Ming-Phos催化的偕二芳基亚甲基硅烷的不对称合成

1. Pd(0)活性物种的反应途径

Pd(0)物种INT0是整个催化循环的参考零点（图2）。它可以先发生卡宾化，也可以先发生氧化加成。本研究首先探索INT0物种先发生卡宾化的途径。然而，卡宾化（TS1B）的能垒过高，为30.1 kcal/mol，因此该反应路径被排除。

本研究随后考虑INT0发生氧化加成的途径。INT0经由单P配位的TS1A发生氧化加成的能垒为24.5 kcal/mol，为整个反应的速控步。而-P,S配位的TS1的能垒为27.0 kcal/mol，比单P配位的TS1A能垒高2.5 kcal/mol。这是因为单P配位的TS1A的金属中心位阻较小，从而促进氧化加成。值得注意的是，配体表现出自适应性，在速控步中可以根据金属所需的特定立体性质来调整与Pd的配位模式，从而提升反应活性。

图2. Pd(0)物种反应途径的比较（kcal/mol）

2. Pd(II)物种的反应途径

在排除了Pd(0)的卡宾化途径后，作者将注意力转向芳溴与Pd(0)发生氧化加成后形成的Pd(II)物种INT3上。INT3既可以与Ar¹CHN₂发生卡宾化、转金属、还原消除等一系列基元反应生成三组分偶联产物INT7，也可以与CuSiMe₂Ph发生转金属、还原消除等一系列基元反应生成两组分偶联产物INT5B（图3）。计算结果表明，INT3发生卡宾化（TS2）的能垒为17.5 kcal/mol，比INT3发生转金属（Cu-TS3）所需的19.6 kcal/mol的能垒低2.1 kcal/mol。因此，INT3发生卡宾化反应比其发生转金属反应更快。成功实现三组分偶联的关键在于合理调控Pd(II)物种INT3与不同类别底物的反应活性。在卡宾化（TS2）后的步骤中，手性碳的立体构型保持，卡宾化（TS2）是整个催化循环的手性控制步骤。

图3. Pd(II)物种反应途径的比较（kcal/mol）

3. 产物的立体化学

作者随后对卡宾化过程的手性起源进行了讨论（见图4）。-P,S配位的INT3能够解离自适应配体边臂上弱配位的S原子，为Pd与Ar¹CHN₂发生卡宾化过程提供空位。在卡宾化过程中，存在不同的反位效应模式，包括：(1) -Ar²在膦配体的对位（A mode）；(2) -Br在膦配体的对位（B mode）；(3) Ar¹CHN₂在膦配体的对位（C mode）。由于-Ar²和-Br与膦配体的反位效应过强，导致卡宾化能垒过高（A&Bmodes）。因此，后续的讨论主要集中在C mode下的手性控制。

图4. 不同反位效应模式下的卡宾化能垒（kcal/mol）

图5展示了在C mode下产生不同对映体的最优卡宾化过渡态。在卡宾化中，最终产物的立体化学由Ar¹CHN₂中-Ar¹基团的不同朝向决定。在生成主要产物的TS2中，Ar¹CHN₂的-Ar¹基团是朝上的。而在生成次要产物的TS2A中，Ar¹CHN₂的-Ar¹基团是朝下的。在TS2和TS2A中，边臂三级碳上的苯基与P原子上的苯基之间观察到π-π堆积作用，这对于将边臂和Ar¹CHN₂彼此靠近起着关键作用。值得注意的是，在TS2中，边臂上的O原子与Ar¹CHN₂上的H原子存在稳定的氢键作用。相反，在TS2A中，Ar¹CHN₂的Ar¹基团的朝下取向导致与边臂上N-Me基团存在不稳定的排斥作用。产生两种对映体的卡宾化过渡态的能量差ΔΔG^≠_calc（ΔG^≠(TS2)-ΔG^≠(TS2A)）为1.4 kcal/mol，与实验中86%的ee值对应的1.6 kcal/mol非常接近。由此可见，产物的立体化学主要受到边臂的影响。这种立体化学控制策略与唐勇院士团队精心开发的催化剂设计理念类似，即使用“边臂策略”巧妙地控制产物手性。

图5. 手性决定步骤中卡宾化过渡态TS2和TS2A的结构（kcal/mol）

综上所述，Ming-Phos配体表现出在不同基元反应中自适应地发生变形的特性，以适应不同基元反应对金属中心的性质需求，从而提高反应活性和立体化学选择性。在反应中，Pd(0)物种会优先发生氧化加成，而非卡宾化，并且氧化加成是整个反应的决速步。氧化加成所生成的Pd(II)中间体先发生卡宾化比其先发生转金属更快，这促使三组分偶联反应的发生。Pd(II)卡宾化过程是手性决定步骤，并且产物的立体化学由配体的反位效应和边臂效应共同决定。此外，作者通过对SadPhos家族配体中其他成员进行对比计算，进一步证明结论的可靠性。

相关成果近期在线发表于Science China Chemistry。北大吴云东院士、复旦张俊良教授和深圳湾实验室孙天宇博士为论文的通讯作者，北大博士研究生肖博为文章的第一作者。详细内容见：Bo Xiao, Tian-Yu Sun, Junliang Zhang, Yun-Dong Wu. Theoretical Insight into the Activity and Selectivity in Palladium/Ming-Phos-Catalyzed Three-Component Asymmetric Synthesis of gem-Diarylmethine Silanes. Sci. China Chem., 2023, doi.org/10.1007/s11426-023-1701-7.

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