年会洞察 | 早期适应性试验设计专场报告
撰文 | 谢龙申
近年来，药物早期研发策略，尤其是适应性设计在早期临床试验上的应用，越来越受到各方的关注和讨论，尤其是对于抗肿瘤药物。在2020年DIA年会，早期适应性试验设计分会场中，我们邀请到了来自于国内外药企和高校的多位统计学家和科学家来共同讨论适应性设计在FIH剂量爬坡和无缝设计等方面的内容。
本分会场共有5位讲者进行了主题分享，主持人来自诺华医药高级统计师吕佳颖博士作了简明的开场介绍
来自复旦大学大数据学院副研究员林晓蕾博士作了题为《I期临床试验的联合i3+3(Ji3+3)设计》的演讲。I期肿瘤临床试验的目的常常是在假设剂量毒性单调递增的情况下，试图找到一个人体最大耐受剂量(MTD)。在开始介绍本次主题联合i3+3设计前，林博士快速回顾目前常用的rule-based (3+3)，model-based (CRM和BLRM)，以及model-assisted 爬坡方法(mTPI-2, BOIN, Keyboard)，并简单陈述了i3+3设计的原理。如下表所示，i3+3首先确定一个目标毒性概率
表中d代表当前剂量，x代表当前剂量下发生DLT的受试者数，n代表当前剂量入组受试者。如果x/n小于等效区间(EI)下限，则表示当前剂量安全，下一个将升一个剂量(d+1)；如果x/n落在等效区间内，则维持当前剂量(d)；而如果x/n高于等效区间上限，则还需要考虑(x-1)/n，具体将分三种情况讨论，如果(x-1)/n低于等效区间下限，即只减少了1例DLT就落到了区间下限，说明样本量是不够大的，所以应该维持当前剂量(d)，如果(x-1)/n落在等效区间或高于上限，则下降一个剂量(d-1)。
在cytotoxic agent和化疗中，疗效和毒性往往都是随着剂量升高单调递增的，但是在免疫治疗中，这个假设通常并不一定成立，那么MTD可能就不是最佳剂量，于是就有了本次林博士介绍的联合i3+3设计。联合i3+3是建立在前面介绍的i3+3基础上，在爬坡过程中同时考虑了毒性和疗效两方面因素。
表中
另外有两点需要特别说明，(1)由于如上所言，最佳剂量可能不是MTD，所以最后需要分别针对毒性和疗效，设置两个utility函数，并计算最终两者相乘的联合utility分数(joint utility score)进行最佳剂量选择。(2)鉴于实体瘤疗效评估的周期较长，联合i3+3更多的适用于血液肿瘤试验中，如Car-T。
第二个主题《适应性设计在早期肿瘤试验中的应用》由来自恒瑞医药临床统计经理沈煜博士主讲，沈博士介绍了通过贝叶斯方法解决在肿瘤试验设计中，医学提出的三个要求，分别是：
如果受试者入组困难，是否可以在I期剂量拓展阶段直接加入对照组进行一个对照试验，从而在试验结果较好的情况下，跳过II期试验，直接进入III期(该问题在第四个主题中亦有涉及)，那么这个拓展阶段对照试验的样本量该如何确定？如果需要加入一次期中分析并根据中期结果调整样本量，又该如何操作？
在umbrella试验中，统计是否可以给出一个灵活的go/no-go决策，即提前设计好在某一队列入组一定数量受试者后，出现多少例疗效反应可以有效终止，多少例该继续入组，多少例可以无效终止？
在basket试验中，是否有更好的，可以提高效能的方法？
第一个问题采用了参考文献[1]，该方法围绕着四个公式所构建，首先是两个概率公式：
式中
和
具体步骤如下：先确定扩展阶段初始总样本量N，然后按文献建议，从1/3 N处开始搜索，通过simulation计算第一阶段结束后进行期中分析时所需的样本量N1，再基于第一阶段结果，使用下面两个公式计算预测概率：
最后计算出可以使上述列两个预测概率至少有一个得到满足的第二阶段重估样本量M，整个试验设计流程见下图。
第二个问题基于参考文献[2]，该方法可以同时因有效或无效提前终止入组，并通过计算贝叶斯预测概率(Bayesian predictive probability)事先给出一张类似于mTPI-2等方法的试验决策表(见下图)，试验进行中根据不同入组人数和有疗效反应人数做出决策。
第三个问题的解决方法相信大家并不陌生，因为已经有很多类似的方法提出，如BHM Design (Bayesian Hierarchical Model)，EXNEX Design (Exchangeability Non-Exchangeability)，CBHM Design (Calibrated BHM)和BLAST Design(Bayesian latent subgroup trial)，而在这个case study中，使用了MUCE Design (Multiple Cohort Expansion)，这是因为与同类方法只适用于一个dose level和多个indication相比，MUCE可以同时应用于多个dose level和多个indication，该方法将疗效相近的瘤种组划分为同一个cluster，并在cluster内使用层次贝叶斯模型借用信息，从而做出有效决定。本case study 使用的是Simon’s 两阶段设计计算样本量，在样本量一定的情况下，使用MUCE可以提高效能，换一个角度来看，如果基于MUCE计算样本量，那么只需要更少的样本量，就可以达到与Simon’s两阶段设计相同的效能。
第三位讲者是和铂医药副总裁兼生物统计负责人李伟东博士，李博士介绍的主题是《关于早期发展策略：案例研究》。该案例是一个I/II期抗凝药物试验，分为part 1 剂量爬坡和确定剂量范围阶段，以及一个同时包含了proof of concept与dose finding的Part 2。适应性Part 2试验设计如下图所示，初始阶段包括4个试验剂量组和1个阳性对照，并计划了两次期中分析。在期中分析时会视情况淘汰劣效或安全性不佳的组，同时考虑是否需要增加额外的剂量组。
Part 2 采用了MCP-Mod Approach，并定义了7个疗效候选模型(Linear，Emax，Exponential， sigEmax等)，6个安全性候选模型。在试验结束时，MCP-Mod需要做两件事情，就是Proof of concept (MCP step)和dose finding (Mod step)。具体细节详见下图：
演讲最后，李博士介绍了一些simulation结果并做出陈述性总结。
第四个主题《早期过渡到晚期的适应性设计》本来计划由默沙东的陈聪博士主讲，但是由于时差原因，改由同来自默沙东的吴海燕博士代讲。吴博士从一个IO领域的研究趋势作为切入点，就是现在有些IO药物试验，由于竞争激烈，在得到了不错I期结果后，会选择跳过II期研究，直接进入III期，对此，吴博士同时举了一个成功(Keytruda+Axitinibin 1L RCC)和一个失败(Epacadostat(IDO1) in Melanoma)的相关案例。那么在获得I期阳性结果后，如果走传统II期+III期开发流程进度太慢，而直接从I期到III期又有很多不确定因素的话，是否有其他选择呢？这就引出了本讲的主题，一个既可以是II 期，也可以是III期的2 in 1试验设计。
该设计从一个II期试验开始，根据II期结果达到预设的标准与否，决定是否扩展到III期试验，如果达到扩展标准，则扩展并且II期受试者可以纳入最终的注册III期研究中；如果未能满足，则继续II期试验，但是依然有成功的可能。下图中需要注意的一点是要求X和Y的correlation要大于X和Z的correlation，该条件可以被证明，并且在大部分情况下都会满足。另外本方法已经从一次期中分析拓展为可以进行多次期中分析。
关于试验设计策略的选择，吴博士也给出了一些具体的考虑。比如对于是否可以由I期直接进入III期，需要根据I期是否收集到足够多的信息等因素决定，如果I期样本量较少且人群异质性，那么这时直接进入III期可能就不是一个好的选择。除此之外，logistics方面(如药物供应，各部门配合等)亦需要作为考量因素。演讲最后吴博士给出了一个对应的实例，具体统计方法和案例详见参考文献[4]，[5]和[6]。
最后一个主题《首次人体试验中的贝叶斯最优区间(Bayesian Optimal Interval, BOIN)模式》的演讲者是来自恒瑞中央医学事务部数据科学高级总监陈宇明博士。BOIN设计是由美国德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的袁鹰教授团队在2015年提出的一种I期临床试验剂量递增设计方法。该设计是一种基于贝叶斯统计理论的区间设计。该方法操作非常简单，不论是统计师，研究者，医学，申办方，还是项目团队中的其他成员，都能在实际临床试验项目中理解、应用该设计。BOIN设计不限制每次入组的受试者例数为3例，可以根据不同试验设定不同的入组例数，极大提高了研究的灵活性；同时，BOIN设计不限定每个剂量水平只入组6例受试者，默认每个剂量水平可以入组的受试者例数是方案规定的最大样本量，但也可以在试验开始之前设定每个剂量水平入组的最大受试者例数。陈博士由浅入深，分别从理论和实操两方面角度对该方法进行了简明扼要地阐述和介绍。
参考文献
[1] Zhong W., Koopmeiners, J.S. and Bradley P.C. (2013) A two-stage Bayesian design with sample size reestimation and subgroup analysis for phase II binary response trials. Contemporary Clinical
Trials, 36, 587-596
[2] Lee, J.J. and Liu, D.D. (2008) A predictive probability design for phase II cancer clinical trials. Clinical Trials, 5:587-596
[3] Lyu, J., Zhou, T., Yuan S., Guo W. and Ji Y. (2020) MUCE: Bayesian Hierarchical Modeling for the Design and Analysis of Phase 1b Multiple Expansion Cohort Trials. arXiv:2006.07785v2
[4] Chen C, Anderson K, Mehrotra DV, Rubin EH and Tse A. A 2-in-1 adaptive Phase 2/3 design for expedited drug development. Contemporary Clinical Trials 2018; 64:238-242.
[5] Chen C, Li W, Deng Q. Extensions of the 2-in-1 Adaptive Design. Contemporary Clinical Trials 2020. DOI: 10.1016/j.cct.2020.106053.
[6] Sun L, Li W, Chen C, and Zhao J. Advanced Utilization of Intermediate Endpoints for Making Optimized Cost-Effective Decisions in Seamless Phase II/III Oncology Trials. Statistics in Biopharmaceutical Research 2019. DOI: 10.1080/19466315.2019.1665578.
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