2021年9月12日 | 基因治疗行业一周要闻概览
1、FDA为基因疗法召开“马拉松式”会议，对其安全性保持谨慎乐观
近日，美国食品药品监督管理局（FDA）召开针对基因疗法的专题会议，在两天备受关注的会议上，与会者几乎没有提出能显著改变这一快速发展领域研究进程的建议。会议主要讨论基因治疗的安全风险，并提出了几项建议，包括在动物中进行更长时间的测试，对临床试验受试者进行更全面的筛查，以及对接受治疗的患者进行严格的后续监测。虽然他们对最近几项基因治疗研究报告的严重副作用感到担忧，但他们没有建议FDA减少或限制临床测试。
华尔街分析师称：因此有理由充分相信公司机构推进的基因疗法临床开发将快速进行。Raymond James的分析师丹妮尔·布里尔(Danielle Brill)在给客户的一份名为“天不会塌下来”（The sky is not falling）的报告中写道：“我们预计不会对基因治疗行业产生任何直接影响。”（详见往期文章：FDA为基因疗法召开“马拉松式”会议，对其安全性保持谨慎乐观）
2、呈源生物完成近5000万美元B轮融资，以基因合成技术助力细胞基因治疗研发
合成生物学与基因细胞治疗公司呈源生物（RootPath）日前完成近5000万美元B轮融资，本轮融资由云九资本、鼎晖投资共同领投，弘毅生命科学基金跟投，老股东经纬创投持续加码。泰合资本为本轮融资独家财务顾问。本轮融资将用于呈源生物在任意序列高通量、长片段、高准确率基因合成产品的开发和商业化，以及将其基于超高通量TCR基因合成和功能验证技术的个体化TCR-T治疗项目推向临床开发阶段，包括在中国建设适用于IIT和一期临床试验的GMP车间。（详见往期文章：呈源生物完成近5000万美元B轮融资，以基因合成技术助力细胞基因治疗研发）
3、NeuExcell和Spark达成研究合作协议，为亨廷顿舞蹈症开发新型基因疗法
近日，NeuExcell Therapeutics和罗氏集团子公司Spark Therapeutics （RO、ROG；OTCQX；RHHBY）宣布了一项基因治疗合作协议，旨在为亨廷顿舞蹈症（以下简称HD）患者开发一种安全有效的治疗方法。根据协议条款，Spark Therapeutics将获得NeuExcell专有的神经再生基因治疗平台的使用权，NeuExcell的研发团队将与Spark Therapeutics密切合作以推进该计划。根据期权许可，NeuExcell将获得高达约1.9亿美元的预付款、许可费、研发和销售里程碑付款以及产品特许权使用费。根据本协议，Spark Therapeutics享有NeuExcell的HD计划的全球独家授权许可。（详见往期文章：NeuExcell和Spark达成研究合作协议，为亨廷顿舞蹈症开发新型基因疗法）
4、斯丹赛获超4千万美元C轮融资，实体瘤CAR-T免疫基因疗法获得美国FDA IND批准
近日，上海斯丹赛生物技术有限公司宣布完成超4千万美元C轮融资，本轮融资由鼎晖VGC（鼎晖创新与成长基金）领投，另有多家投资机构跟投。此外，美国FDA于8月31日批准了公司基于CoupledCAR技术平台开发的实体瘤细胞治疗产品GCC19CART 的IND申请，这是一项评估GCC19CART 在复发或难治（R/R）转移性结直肠癌患者中的I期多中心临床研究。本轮融资将用于创新性CoupleCAR平台技术的研发，推进结直肠癌和其他实体瘤的细胞治疗产品开发，加速在美国及中国的临床试验进程。（详见往期文章：斯丹赛获超4千万美元C轮融资，实体瘤CAR-T免疫基因疗法获得美国FDA IND批准）
5、BioMarin基因疗法BMN307遭FDA暂停临床
2021年9月6日，BioMarin公司(纳斯达克代码:BMRN)宣布FDA暂停了该公司治疗苯丙酮尿症（PKU）基因疗法BMN307的 I/II期临床研究。BMN307是一种以AAV5为载体的基因疗法，其搭载的目的基因可表达功能正常的苯丙氨酸羟化酶（PAH），通过将PAH基因递送到肝细胞，肝细胞可作为产生功能正常的PHA的“工厂”，最终使PKU患者的血液苯丙氨酸（Phe）浓度正常化。此临床试验暂停是基于一项临床前非GLP药理学研究的新数据，该研究旨在了解BMN307药效活性在带有两个种突变（一种突变是敲除了PAH基因，另一种突变则可以使小鼠出现免疫缺陷。）的小鼠中的持久性，这两个突变可能使小鼠易患恶性肿瘤。此外，上述临床前动物实验采用了高剂量的给药（2e14 vg/kg），较高剂量的AAV给药确实存在较高的毒性风险。但公司进行的 I/II期临床试验采用的剂量为较低剂量（2e13 vg/kg、6e13 vg/kg）。由于AAV整合导致的癌症尚未在大型动物或人类中观察到，因此，临床前啮齿动物研究的临床意义尚未确定。（详见往期文章：BioMarin基因疗法BMN307遭FDA暂停临床）
6、基因编辑进展！研究人员发现一种精确切割RNA的CRISPR系统--Cas7-11
美国麻省理工学院麦戈文研究所的科学家发现了一种细菌酶，研究表明这种酶能够轻松地切割和编辑RNA，这种新发现的可以编辑RNA的酶被命名为Cas7-11，它可以在不伤害细胞的情况下切割编辑RNA，这表明它除了可以作为一种有价值的研究工具外，还为治疗应用提供了一个有潜力的平台。相关研究成果于2021年9月6日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Programmable RNA targeting with the single-protein CRISPR effector Cas7-11”。（信息来源：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03886-5）
7、基因编辑技术改造细胞使其分泌药物抗炎
华盛顿大学医学院的研究人员利用CRISPR-Cas9基因组编辑技术，对诱导多能干细胞(iPSCs)进行基因组改造，基因编辑改造后的细胞植入皮下，以递送抗细胞因子生物药物来缓解类风湿性关节炎引起的炎症。当植入类风湿性关节炎的小鼠模型中后，经基因修饰的细胞自动感知并响应炎性细胞因子，产生治疗水平的药物，该药物通过与细胞因子白介素-1结合从而减少炎症并防止骨侵蚀，相关论文以题目“A genome-engineered bioartificial implant for autoregulated anticytokine drug delivery”发表于《科学进展》（SCIENCE ADVANCES）杂志。（详见往期文章：基因编辑技术改造细胞使其分泌药物抗炎）
8、创新细胞治疗公司士泽生物完成近亿元Pre-A轮融资，启明创投和礼来亚洲共同领投
近日，新一代干细胞治疗创新企业士泽生物医药有限公司，正式宣布完成近亿元Pre-A轮融资，本轮融资由启明创投和礼来亚洲基金（Lilly Asia Ventures）共同领投，道远资本、嘉程资本跟投，士泽生物天使轮股东峰瑞资本、元生创投、泰达科投全部追投。本轮融资主要用于士泽生物核心产品管线的研发和生产车间的建设。 （详见往期文章：创新细胞治疗公司士泽生物完成近亿元Pre-A轮融资，启明创投和礼来亚洲共同领投）
9、博雅辑因的β地中海贫血基因疗法ET-01多中心I期注册性临床试验完成主要研究者所在机构临床启动及首例患者入组
中国北京和美国马萨诸塞州剑桥，2021年9月8日，博雅辑因宣布旗下子公司广州辑因针对输血依赖型β地中海贫血的造血干细胞基因编辑疗法产品ET-01的多中心I期注册性临床试验（登记号：CTR20211297）已于中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）完成首例患者入组，该临床试验的另一位主要研究者所在机构、位于广州的南方医科大学南方医院也已完成研究中心启动工作。博雅辑因是一家专注于基因编辑技术转化的、处于临床阶段的全球性生物医药企业，致力于研发针对难以根治的遗传病和癌症的创新疗法。
该临床试验是评价ET-01治疗输血依赖型β地中海贫血的安全性和有效性的多中心、开放的临床研究，主要研究者为中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）再生医学诊疗中心主任、教授施均博士和南方医科大学南方医院儿科教研室主任、儿科教授吴学东医学博士，参加机构还包括深圳市儿童医院和广州市妇女儿童医疗中心。（详见往期文章：博雅辑因的β地中海贫血基因疗法ET-01多中心I期注册性临床试验完成主要研究者所在机构临床启动及首例患者入组）
10、超30亿美元！基因泰克携手Adaptimmune开发同种异体细胞疗法
2021年9月7日，癌症细胞疗法研发公司Adaptimmune Therapeutics（以下简称“Adaptimmune”）宣布，已与罗氏公司旗下基因泰克（Genentech）达成战略合作和许可协议，开发和商业化同种异体细胞疗法，治疗多种肿瘤适应症。根据协议，Adaptimmune公司将获得1.5亿美元的前期付款，并且有可能获得超过30亿美元的研发、监管和推广里程碑付款。两公司的合作一方面是联合开发靶向5种癌症相关靶点的同种异体T细胞疗法，另一方面包括开发个体化同种异体T细胞疗法。（来源：创鉴汇）
11、礼来押注13亿美元！看准RNA碱基编辑疗法，计划1年内推出首款候选药
2021年9月8日，礼来（Lilly）签订了另一项重大的 biobucks 协议，宣布引进ProQR的RNA编辑疗法技术，研发重点是肝脏和神经系统的遗传疾病。礼来向MiNA支付2000万美元预付款，并对ProQR进行3000万美元股权投资，以及12.5亿美元的里程碑金额，使用其Axiomer （RNA 平台）。（信息来源：药研网）
12、Cell重磅 | 基因治疗的革命性研究成果，将AAV进行定向进化，有望将“药物”递送到任何组织
2021年9月9日，博德研究所Mohammadsharif Tabebordbar等人在Cell 在线发表题为“Directed evolution of a family of AAV capsid variants enabling potent muscle-directed gene delivery across species”的研究论文，该研究建立了一种体内策略来进化和严格选择腺相关病毒 (AAV) 的衣壳变体，这些变体能够有效地递送到所需的组织。使用这种方法，该研究确定了一类含有 RGD 基序的衣壳，其在小鼠和非人类灵长类动物中静脉注射后以优异的效率和选择性递送到肌肉。在两种遗传性肌肉疾病小鼠模型中，证明了与天然存在的 AAV 衣壳相比，这些工程载体的效力和治疗功效显著增强。该研究的选择方法中的最优衣壳变体显示出在各种近交小鼠品系以及食蟹猴和人类原代肌管中递送的保守效力，递送依赖于靶细胞表达的整合素异二聚体。
总之，该研究报告了跨物种的高效肌肉定向 AAV 衣壳变体家族的进化、工程和机制表征。 该研究在多个遗传性肌肉疾病小鼠模型中证明了这些载体的治疗功效，即使在低剂量下也是如此。这些载体有可能促进针对大量肌肉骨骼疾病的肌肉定向治疗基因递送。更广泛地说，此处描述的 DELIVER 系统提供了一个高度适应性的平台，用于识别体内任何组织或细胞类型的精确 AAV 衣壳变体，这可以极大地扩展该载体系统跨领域和学科的临床和实验应用。研究人员预计，在其他组织和器官系统中采用 DELIVER 将在加速基因治疗和其他基因组医学方法的开发和转化方面产生深远的影响，以治疗各种人类疾病。（来源：iNature）
13、《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》发布
2021年9月9日上午，国家卫生健康委在北京召开医疗卫生机构临床研究规范管理试点工作启动会，正式发布《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》（以下简称《管理办法》），定于2021年10月1日在北京市、上海市、广东省和海南省先行试点实施。国家卫生健康委在去年年底公开发布《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》（以下简称《管理办法》）征求意见稿，日前国家卫生健康委对该《管理办法》的试点作出工作重要指示，可以说是“千呼万唤始出来”。（详见往期文章：《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》发布）
14、锐正基因完成数千万美元种子轮融资，构建基因编辑和递送产业化平台
2021年9月9日，锐正基因(苏州)有限公司(简称：锐正基因)宣布已完成数千万美元的种子轮融资。该轮融资由知名投资机构君联资本领投，Cormorant跟投，将用于支持公司研发平台建设与管线的快速推进。锐正基因成立于2021年7月，主要聚焦于细胞内包括细胞核内靶点，基于新一代安全、高效、靶向性优异的基因编辑、RNA编辑和递送技术，行业领先算法的脱靶效应分析手段，以及经过行业验证的CMC工艺开发、GMP生产和商业化经验和能力，致力于为全球患者提供能够治疗严重甚至危及生命的先天性遗传疾病和后天获得性疾病的创新药物和治疗方案。（信息来源：锐正基因）
15、Precision BioSciences公司和iECURE联手开发体内基因编辑疗法
2021年9月9日，iECURE和Precision BioSciences公司宣布达成一项许可和合作协议。根据该协议，iECURE计划推进Precision公司的PBGENE-PCSK 9候选药物到1期临床试验，并获得Precision公司的PCSK 9导向的Arcus核酸酶的使用权益，并为遗传病开发更多的体内基因编辑疗法。（信息来源：https://finance.yahoo.com）
16、基因治疗公司LEXEO完成1亿美元B轮融资
2021年9月9日，临床阶段基因治疗新锐LEXEO Therapeutics 宣布完成由 D1 Capital Partners 和 Eventide Asset Management 领投的 1 亿美元 B 轮融资。LEXEO是一家完全整合的临床阶段基因治疗公司，推进腺相关病毒 (AAV) 介导的遗传病治疗，由罕见疾病和基因治疗行业的资深人士Steven Altschuler博士，R. Nolan Townsend博士和Jay Barth博士与基因治疗先驱者Ronald Crystal合作创立，并在今年1月份刚完成8500万美元A轮融资。此轮融资将支持LEXEO推进临床管线的开发以及加快心脏基因治疗临床前研究步伐，包括近期收购Stelios Therapeutics获得的罕见心脏疾病基因治疗项目和专注于阿尔茨海默病的临床前项目（LX1020 和 LX1021）。（信息来源：https://mp.weixin.qq.com/s/jOGCunPPABmjcZ8xMTio-A）
17、治疗前列腺癌，老牌溶瘤病毒公司推进转基因腺病毒药物进入三期临床
近日，临床后期生物制药公司Candel Therapeutics宣布，其新型溶瘤病毒免疫疗法CAN-2409已完成在中高危局部前列腺癌患者中的关键3期研究的患者招募。本次临床试验旨在评估CAN-2409联用伐昔洛韦（valacyclovir）与单独的护理标准放射治疗对新诊断局限性前列腺癌伴中高危复发风险患者的治疗效果对比。（信息来源：https://www.biospace.com）
18、陆道培医院 CAR-T临床试验项目取得新进展
陆道培医院自2015年7月开始启动CAR-T细胞治疗血液病临床试验，作为国内最早启动CAR-T细胞治疗的单位之一，至今已有逾千名患者入组，而且临床数据显示疗效显著，副作用可控。目前陆道培医院 CAR-T临床试验涉及的靶点主要有CD19、CD7、CD22 、CD19+CD22双靶点、CD19+CD20双靶点以及BCMA等。值得一提的是，临床数据提示，CD19+CD22双靶点治疗弥漫大B淋巴瘤，CD7 CAR-T治疗T细胞淋巴细胞白血病/淋巴瘤、多发性骨髓瘤等方面均取得了出色的临床效果。（信息来源：陆道培医学团队）
19、治疗急性髓系白血病，CRISPR编辑干细胞疗法获FDA快速通道资格
2021年9月9日，Vor Biopharma宣布，美国FDA已授予其工程化造血干细胞（eHSC）候选药物VOR33快速通道资格，用于治疗急性髓系白血病（AML）。在AML患者体内，肿瘤细胞表面会大量表达CD33蛋白。而靶向CD33的靶向疗法可能因为与健康细胞表面表达的CD33结合，“误伤”健康细胞而产生毒副作用。过去一些大规模的基因组研究表明，不少血细胞在不表达CD33时也可以健康存活。VOR33基于Vor专有的eHSC平台开发。在eHSC平台上，研究人员利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，在体外对造血干细胞进行改造，敲除编码CD33的基因。（来源：https://mp.weixin.qq.com/s/ZNO-2a5wUedpbbZ7ScqwDw）
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