2021年亮点汇总 | 基因疗法治疗遗传性视网膜疾病

1、AGTC公司公布了两项正在ACHM患者中进行的1/2期临床试验，两种AAV基因疗法候选药物显示出积极的有效性和良好的安全性

2021年1月，AGTC公布了两项正在ACHM患者中进行的1/2期临床试验——ACHMB3和ACHMA3的最新信息。本次报告的新增数据显示出积极的有效性和良好的安全性，患者得到了视觉功能的改善。

ACHMB3和ACHMA3试验正在对AGTC公司开发的两种AAV基因疗法候选药物进行评估，分别针对CNGB3和CNGA3基因突变的ACHM。AGTC公司的ACHM疗法旨在以AAV作为载体，携带功能性人类CNGB3或CNGA3基因，并通过视网膜下注射，使视锥细胞表达功能性基因，产生之前缺失的蛋白质来恢复视锥细胞的正常功能。

（ 图片来源：agtc.com）

2、上海交大蔡宇伽团队研发VLP-mRNA递送技术，助力基因编辑技术治疗老年性黄斑变性

2021年1月5日，上海交通大学系统生物医学研究院的蔡宇伽团队在《自然-生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）杂志上发表了一篇题为：Lentiviral delivery of co-packaged Cas9 mRNA and a Vegfa-targeting guide RNA prevents wet age-related macular degeneration in mice的研究论文，发明了一种介于病毒载体与非病毒载体之间的类病毒体（virus-like particle, VLP）递送技术。VLP可以递送CRISPR/Cas9 mRNA, 实现安全和高效的体内基因编辑。值得一提的是，该技术是我国首个完全自主开发的原创型基因治疗载体，体现了我国在基因治疗领域的科技进步。

蔡宇伽团队研究人员将VLP-mRNA技术用于眼科疾病的治疗。老年性黄斑变性（AMD）是一种退行性眼底疾病。患者表现为中心视力下降、视物变形、周边部或中心视野出现暗点,对老年人的生活 质量造成极大的影响。据统计,西方发达国家中 70 岁 以上的老年人罹患 AMD 者超过 40%。随着我国老年人口日渐增多,黄斑变性的发病率也越来越高。另外，糖尿病患者也可能罹糖尿病相关黄斑变性，总体发病率在10%左右。目前，黄斑变性的治疗方法是VEGF单克隆抗体。然而，抗体需要反复给药；另外，抗体外溢可导致严重的并发症。

研究团队利用激光诱导的小鼠黄斑变性模型，通过视网膜下腔注射的方式，发现CRISPR特异性的分布在视网膜色素上皮细胞（RPE），而RPE 细胞是眼内VEGF的主要来源。VLP递送CRISPR实现了高达44%的vegfa基因敲除，降低了63%的新生血管面积。第二代测序表明VLP-mRNA未诱导出脱靶效应。对于此前报道的AAV递送CRISPR引起的大片段缺失，研究团队通过第三代测序，仅能发现勉强高于背景的信号。值得一提的是，VLP mRNA无论在体外还是在眼内，均未引起免疫反应。这些实验结果有力支持了CRISPR在黄斑变性基因治疗上的临床应用潜力。

3、纽福斯获得国内首个眼科体内基因治疗药物治疗LHON临床试验许可，并完成首例患者入组给药

2021年3月30日，纽福斯生物宣布其自主研发的NR082眼用注射液（rAAV-ND4，研发代号NFS-01）获得国家药品监督管理局（NMPA）颁发的注册性药物临床试验（IND）许可，将在中国开展临床试验。NR082是国内首个获得临床试验许可的眼科体内基因治疗药物。

2021年6月28日，中国首家专注于眼科疾病的基因治疗公司纽福斯宣布,中国首个临床阶段的眼科体内腺相关病毒(AAV)基因治疗药物NR082（研发代码NFS-01）用于ND4线粒体基因突变引起的Leber遗传性视神经病变（LHON）1/2/3期第一阶段临床试验在中国完成首例患者入组及给药。

这是中国第一例完成眼科基因治疗LHON注册性临床给药的患者，组长单位首都医科大学北京同仁医院副院长，眼科主任魏文斌亲自完成该患者给药手术。

该临床试验(G.O.L.D.)是一项多中心、1/2/3期两阶段临床研究，该项研究将在ND4线粒体基因突变引起的Leber遗传性视神经病变（LHON）患者中评价NR082基因治疗的安全性、耐受性和有效性。NR082是国内首个获得临床试验许可的眼科体内AAV基因治疗药物，并已于2020年9月获得美国FDA孤儿药认定，为该产品加速国际化开发奠定了基础。

NR082是一款处于研发阶段的体内基因治疗产品，此次获批开展的临床试验是一项多中心、开放的、单臂临床研究，该项研究将在ND4突变引起的Leber遗传性视神经病变（LHON）患者中评价NR082基因治疗的安全性和有效性。

4、Bionic Sight公司的AAV基因疗法BS01治疗的4名晚期视网膜色素变性患者（NCT04278131）显示出良好的治疗效果。

Bionic Sight 2021年3月30 日宣布，首批接受BS01治疗的4名患者（NCT04278131）显示良好的效果。BS01是一种用于治疗晚期视网膜色素变性的光遗传基因疗法，该疗法通过rAAV载体将表达ChronosFP（enhanced light-sensitive channelrhodopsin gene）的基因递送到色素性视网膜炎患者眼部。BS01的1/2期试验旨在评估BS01的安全性和有效性。试验参与者是完全或接近完全失明的，治疗后可以看到光和运动，有两例患者可以探测到运动的方向。

在注射BS01的2-3个月后，患者开始汇报他们的感知情况，并且在3个月和6个月后，在一个测试点进行客观定量测试。患者被要求佩戴一个类似于VR的装置，并区分呈现的刺激(例如，有光Vs没有光，向左运动Vs向右运动)。刺激以自动随机的形式呈现，患者通过按控制台上的按钮输入他们的反应。 

大量的试验数据表明BS01不仅达到了靶细胞，而且所表达的光遗传蛋白足以使患者产生视觉反应。最低剂量治疗组两名患者的光敏性比基线(注射前)增加了20倍以上，而高治疗剂量组（剂量为低剂量的3倍以上）两名患者的光敏性增加了100倍以上。

5、Nanoscope Therapeutics 公司针对眼部疾病的光遗传学基因疗法2b期临床试验获得 FDA 批准

Nanoscope Therapeutics 公司是利用光遗传学基因疗法治疗RP的众多团队机构之一。该公司2021年6月份宣布，其恢复视力的基因疗法MCO-010 的 2b 期临床试验已获得 FDA 的研究性新药申请批准，MCO-010 是一种环境光(Ambient light)激活的光遗传学基因疗法，用于恢复晚期色素性视网膜炎患者的视力(RP)，其 2b 期试验将于本月在美国各地开始。

该基因疗法使用 AAV2 作为载体将 MCO1 基因传递到双极视网膜细胞中，在那里它们表达多色视蛋白，从而在不同颜色环境中实现视觉。该疗法可以在办公室环境中进行。此外，无论潜在的基因突变如何，该疗法都适用于 RP。这种疗法一次性注入眼内，无需任何硬件设备。MCO1对环境光敏感，因此不需要将强光照射到眼睛中。而且用MCO1进行治疗并不需要感光细胞保持存活，因此可以用来治疗更广泛的视网膜变性疾病。

视网膜的结构及其双极细胞的位置、MCO-010基因药物表达MCO1视蛋白示意图

6、AtsenaTherapeutics的眼科基因治疗产品SAR439483获得FDA授予的孤儿药资格。

2021年6月28日，AtsenaTherapeutics宣布其研究性基因治疗产品SAR439483（以AAV5为载体搭载GUCY2D基因）已经获得FDA授予的孤儿药资格。其临床试验结果(NCT03920007;赞助方:Atsena Therapeutics)显示，经过9个月的随访，证实该疗法对3名患者的一只眼具有安全性，并有视力改善的证据。通过全场刺激测试，两名患者显示杆状光感受器功能改善，一名患者瞳孔反应改善，一名患者BCVA增加0.3 logMAR。

7、美国FDA授予中因科技的在研原创新药“重组人CYP4V2基因腺相关病毒注射液”（ZVS101e注射液）孤儿药资格认定

2021年8月，美国FDA授予中因科技的在研原创新药“重组人CYP4V2基因腺相关病毒注射液”（ZVS101e注射液）孤儿药资格认定，用于治疗结晶样视网膜色素变性（BCD）。

（图片来源：美国FDA官网）

ZVS101e注射液系由中因科技自主研发，拥有完全知识产权的国际领先基因替代治疗产品。对 BCD 患者进行视网膜下腔注射后，可在视网膜色素上皮细胞中表达 CYP4V2 蛋白，表达出的 CYP4V2 蛋白可以弥补由于基因突变导致的缺失蛋白的功能，从而对 BCD 患者的视网膜功能恢复起到有效治疗作用。目前，该项目正在首都医科大学附属北京同仁医院开展研究者发起的临床试验（IIT）研究，初步结果显示本品具有良好的安全性和有效性。

2021年12月最新消息显示：第一批三例患者，按照ETDRS视力表，第一例和第三例患者均有3行以上的视力提升，第二例患者治疗后出现了外伤，现在还在恢复过程中。公司表示2022年将有更多的患者纳入临床试验中。

8、LHON罕见病基因疗法取得新进展 | 姜虎林教授团队构建了一种病理微环境响应的线粒体基因递送载体（TISUH），实现了优异的原位线粒体基因治疗

2021年8月25日，国际著名期刊Advanced Materials（影响因子30.849）在线发表了我校姜虎林教授团队的最新基因治疗研究成果“Pathologically Responsive Mitochondrial Gene Therapy in an Allotopic Expression-Independent Manner Cures Leber’s Hereditary Optic Neuropathy”。

Leber遗传性视神经病变（LHON）是由线粒体DNA（mtDNA）突变引起的罕见遗传性失明。现有的化疗药物艾地苯醌（Ide）只是缓解疾病的症状，而不能克服引起疾病发生的根本原因。因此，LHON是一种难以治愈的罕见病。虽然目前针对LHON的异位表达的研究已经取得了一定进展，但原位线粒体基因治疗仍然充满挑战。而后者能够简化基因递送步骤，是一种极具潜力的LHON疗法。同时，LHON的发生发展会伴随着线粒体微环境的变化，包括活性氧（ROS）的增加和线粒体膜电位（MMP）的降低，这都使得LHON的管理变得更加困难。针对LHON治疗过程中的种种困难，姜虎林教授团队构建了一种病理微环境响应的线粒体基因递送载体（TISUH），实现了优异的原位线粒体基因治疗。TISUH通过三苯基膦和氟化作用克服LHON中降低的MMP，实现较好的病变线粒体靶向。此外，TISUH在高线粒体ROS条件下发生降解释放功能基因，提高基因转染效率，从根本上纠正基因突变带来的异常。在传统LHON小鼠模型和基因突变诱导的LHON小鼠模型中，TISUH介导的基因治疗均取得较好的治疗效果。这项工作提出了一种全新的病理响应原位线粒体递送平台，为难治性LHON及其他mtDNA突变疾病的治疗提供了一种有前景的方法。鉴于该体系较复杂，目前研究团队着力开展更为简单高效的体系来逆转LHON，并进行其成药性研究。

 TISUH介导的原位线粒体基因治疗示意图

9、上海朗昇生物启动先天性黑矇症基因疗法（LX101）的临床研究

科技部政务服务平台2021年9月初发布：中国人类遗传资源行政许可事项2021年第十六批审批结果，结果显示，上海朗昇生物科技有限公司（公司于2020年01月17日成立。法定代表人汪枫桦）申办的基因疗法项目“在先天性黑矇症（LCA）患者中评价AAV2-RPE65基因治疗制剂（LX101）的一项探索性临床研究”通过审批，审批号为：遗办审字〔2021〕GH3663号，其医疗机构为：上海市第一人民医院。

基因疗法LX101以AAV2为载体，将正常功能的且编码序列经优化的RPE65基因，导入体内视网膜细胞2恢复视力。

10、Editas Medicine公司公布了体内基因编辑疗法EDIT-101治疗Leber先天性黑蒙10（LCA10）的1/2期临床试验的初步数据

2021年9月30日，Editas Medicine公司公布了其体内基因编辑疗法EDIT-101，在治疗Leber先天性黑蒙10（LCA10）的1/2期临床试验的初步数据。在安全性方面，试验未观察到严重不良事件和剂量限制性毒性。同时，在两名接受中等剂量治疗的成人患者中发现支持临床获益的疗效信号。

EDIT-101将编码Cas9核酸酶变体SaCas9的基因和两个指导RNA（gRNA）装进AAV5载体中，通过视网膜下注射将基因编辑系统递送到感光细胞中。gRNA指导的基因编辑可以消除或逆转CEP290基因上的致病突变，从而改善感光细胞功能，为患者带来临床益处。

EDIT-101的作用机理（图片来源：Editas Medicine公司官网）

11、GenSight公司宣布FDA授予GS030快速通道资格，用以治疗色素性视网膜炎

2021年10月份，创新基因疗法公司GenSight 宣布，美国FDA已批准其基于光遗传学和基因治疗的GS030疗法的快速通道资格，并批准其适应症为治疗色素性视网膜炎（RP）。而且GS030 已在美国和欧洲被授予孤儿药物称号。

GS030是一种结合眼部基因疗法和经过定制的视网膜细胞光活化来恢复盲人患者视力的新方法。是利用GenSight的光遗传学技术平台开发的，借助单次玻璃体内注射，将携带光敏蛋白基因的病毒注射到视网膜，并感染视网膜神经节细胞，表达光敏蛋白 ChrimsonR，从而将正确的波长和光强度投射到视网膜上。

2021年11月GenSight Biologics公司宣布，第二例晚期视网膜色素变性（RP）患者在接受GS030光遗传学疗法治疗后，恢复了她的部分视觉功能。第二例患者在入组前20年被诊断为视网膜色素变性，并且接受治疗时几乎无法感知光线。她视力最差的眼睛接受了中等剂量（1.5e11 vg）GS030的单次玻璃体内注射，4个月后开始接受使用光电视觉刺激设备的培训。注射后12个月，该患者可以识别、计数、并正确定位放置在面前桌子上具有不同大小和对比度的物体，佩戴光刺激护目镜时成功率为57%，而不佩戴该设备时的成功率为24%。安全性上，迄今为止接受治疗的9例受试者在单次玻璃体内注射给药后3年内，光遗传学治疗耐受良好。预计 2023 年将公布一整年的治疗患者的随访数据结果。

12、4DMT公司基因疗法4D-125取得了积极的中期安全性和临床疗效数据。

2021年10月，4D Molecular Therapeutics（4DMT）宣布，其玻璃体内注射基因疗法4D-125，在治疗晚期XLRP患者的1/2期临床试验中，取得了积极的中期安全性和临床疗效数据。

4D-150是一种玻璃体内给药的双转基因AAV基因疗法，用于治疗湿性AMD。4D-150是基于专有的治疗载体进化平台“Therapeutic Vector Evolution”发现并且优化的AAV衣壳改造而成的基因治疗药物。

13、Ocugen公司的视网膜色素变性基因疗法OCU400（AAV-NR2E3）获FDA批准开展临床试验

2021年12月初，专注于眼科疾病的基因治疗公司Ocugen宣布，美国FDA已接受该公司的新药试验申请（IND），以启动OCU400（AAV-NR2E3）的首次临床试验。OCU400是一种基因治疗候选药物，用于治疗由NR2E3和视紫红质基因突变引起的视网膜色素变性（RP）。

OCU400是Ocugen基于其基因治疗平台开发推进的第一个候选药物，具有广泛有效地恢复视网膜完整性和功能的潜力，可用于多种遗传多样性IRDs。OCU400由NHRs基因NR2E3的功能性拷贝组成，使用腺相关病毒（AAV）载体将OCU400递送至视网膜中的靶细胞。作为有效的调节基因，NR2E3在视网膜内的表达可以帮助重置视网膜稳态，稳定细胞并潜在地挽救光感受器变性。

OCU400在2019年至2020年期间已被FDA授予四项孤儿药称号，用于治疗四种不同的基因突变相关的视网膜退行性疾病。欧洲药品管理局（EMA）于2021年授予OCU400广泛的孤儿药称号，用于治疗RP和Leber先天性黑朦症（LCA）。这意味着，如果获得批准，OCU400可以治疗这些源于超过175种不同基因突变的疾病。

此外，近期眼科疾病的AAV基因治疗好消息不断。

2022年1月18日，纽福斯生物科技有限公司宣布公司的候选药物NR082（rAAV2-ND4，核心项目NFS-01），用于治疗ND4突变引起的Leber遗传性视神经病变（ND4-LHON）获美国食品药品监督管理局（FDA）授予新药临床试验（IND）许可，并将在美国开展临床试验。NR082是首个获得美国FDA临床试验许可的中国籍眼科体内基因治疗药物。2022年1月19日，该公司宣布其第二款候选药物NFS-02（rAAV2-ND1），用于治疗ND1突变引起的Leber遗传性视神经病变（ND1-LHON）获FDA的孤儿药认定（ODD）。这是继NR082后纽福斯自主研发的第二款获得FDA授予孤儿药认定的基因治疗候选药物。

2021年1月初，中国眼病临床研究“国家队”、上海市第一人民医院眼科中心（国家眼部疾病临床医学中心）开启了国内首个“先天性黑蒙”基因治疗临床研究。这意味着，国内自主研发基因治疗眼科新药步入了“转化快车道”。

2022年1月6日，4D Molecular Therapeutics宣布首位患者在4D-150的1/2期临床试验中给药，用于治疗新生血管年龄相关性黄斑变性（湿性AMD）。

参考资料：中国药科大学、上海交大、纽福斯、医麦客、RP之光爱心联盟、中因科技、科技部政务服务平台、上观新闻

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