传奇生物CARVYKTI出海----聊一聊基于BCMA靶点的细胞/免疫治疗药物
强生旗下杨森制药在2022 年 2 月 28 日宣布，美国食品药品监督管理局 (FDA) 已批准CARVYKTI ™（Ciltacabtagene autoleucel；cilta-cel）用于治疗成人复发或难治性多发性骨髓瘤 (Relapsed or refractory multiple myeloma，RRMM) ，受药病人需接受过四种或更多的前期治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗 CD38 单克隆抗体治疗）。这是继百时美施贵宝（BMS）的Abecma获批后，FDA批准的全球第二款基于BCMA 的CAR-T细胞疗法，也是FDA批准的首款由我国自主研发的BCMA CAR-T细胞疗法。从此之后，全球已有6款CAR-T产品获批上市，分别是诺华的KYMRIAH（靶点：CD19；适应症：复发性或难治性大 B 细胞淋巴瘤、复发性或难治性急性淋巴细胞白血病）、吉利德/Kite的YESCARTA（靶点：CD19；适应症：复发性或难治性大 B 细胞淋巴瘤）与TECARTUS（靶点：CD19；适应症：复发性或难治性套细胞淋巴瘤）、BMS的BREYANZI（靶点：CD19；适应症：复发性或难治性大 B 细胞淋巴瘤）、BMS/Bluebird的ABECMA（靶点：BCMA；适应症：复发或难治性多发性骨髓瘤）以及传奇生物的CARVYKTI（靶点：BCMA；适应症：复发或难治性多发性骨髓瘤）另：药明巨诺CARTEYVA=BREYANZI、复星凯特阿基仑赛=YESCARTA。
作为血液瘤的热门靶点，BCMA虽然不像CD19那样兵家必争，但也同样面临着同质化的问题。目前全球一共有135个临床研究项目针对该靶点，其中110个时BCMA-CART项目，中国企业在该领域最为积极，占据了67个项目。除了传奇生物的CARVYKTI，信达生物、科济药业、先声药业、药明巨诺等公司也均布局了BCMA CAR-T项目。 今天小编就带大家来看一看，基于BCMA靶点的多发性骨髓瘤免疫治疗、细胞治疗药物。
一． 多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM），是恶性浆细胞（即骨髓瘤细胞）在骨髓中积聚并在身体的许多骨骼中形成的肿瘤。MM是发病率排名第2的血液癌，仅次于非霍奇金淋巴瘤，发病率在全部癌种内排名第17位。正常的浆细胞（Plasma cell），亦称为效应B细胞（Effector B cell），是由成熟B细胞接受抗原刺激后，在抗原提呈细胞和Th细胞的辅助下成为活化B细胞，再进而分化而来，在免疫系统中，浆细胞会释放大量抗体。在多发性骨髓瘤中的异常浆细胞会同样会产生大量单克隆抗体，这些抗体蛋白在骨髓中积聚，会导致血液变稠或损害肾脏。骨髓瘤也会侵犯并破坏邻近的骨组织形成弥散性的骨质疏松或散在的溶骨性病变，进而导致高钙血症（血液中钙含量过多）。骨髓瘤也会阻止骨髓制造足够的健康血细胞，表现为红细胞、白细胞和血小板的数量减少 。持续性骨骼疼痛、贫血、反复的细菌感染、肾衰竭也是最常出现的症状。
二． BCMA（B cell maturation antigen）
BCMA，也被称为肿瘤坏死因子受体超家族成员 17 (TNFRSF17)， 是一种 长184 个氨基酸的 III 型跨膜糖蛋白，其细胞外 N 末端含有 6 个半胱氨酸的保守基序。BCMA 由位于 16 号染色体短臂 (16p13.13) 上的 2.92-kb TNFRSF17基因编码，由3 个外显子和2 个内含子组成。人类 BCMA 有四种天然剪接变体，它们具有不同的受体结合亲和力、膜锚定能力和细胞内结构域信号传导能力。BCMA 的配体包括 B 细胞激活因子 (BAFF) 和增殖诱导配体 (APRIL)，其中 APRIL 对 BCMA 具有更高的亲和力。在动物模型和病人体内，BCMA 的过度表达和激活与多发性骨髓瘤的病程相关。与在BCMA 阴性的鼠体内相比，异种移植物的生长速度在BCMA 过表达的鼠体内要更快。BCMA 的过表达会激活AKT、ERK1/2 和 NFκB通路的上调，进而增强与生存、生长、粘附（例如，ICAM-1）、破骨细胞活化、血管生成（例如，VEGF、IL-8）、转移、抗细胞凋亡（例如Mcl-1、BCL-2、BCL-XL）和免疫抑制相关（例如，IL-10、PD-L1、TGF-β ）的基因的表达。BCMA 在几乎存在于所有 MM 细胞系（80-100%）的细胞表面，并且与正常 PC相比，恶性 PC表面的BCMA的丰度更高，因此BCMA 是 MM 疾病活动和预后的一项重要的biomarker。另一方面，BCMA 的治疗潜力也是已经得到认可的，不过目前上市药品主要还是针对于CD38靶点、蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物 (IMiD)等。尽管这些疗法已经显着改善了患者的预后，但耐药性的发展最终导致绝大多数骨髓瘤患者病症复发。
三． 多发性骨髓瘤的前线疗法
过去的二十年中，多发性骨髓瘤的治疗有了很大的突破，虽然该病依旧不可治愈，但长期的带病生存已成为合理的治疗目标。目前常用的多发性骨髓瘤前线疗法包括：化疗、类固醇、靶向抗体治疗、免疫调节物、蛋白酶体抑制剂、骨髓干细胞移植等。
化疗的作用是使用药物阻止癌细胞生长、分裂和制造更多细胞。化疗对杀死快速分裂的细胞最为有效，这也是为什么它们能抗击骨髓瘤细胞的原因。然而，人体内也有些健康的细胞同样分裂得很快。这些细胞存在于骨髓（制造新血细胞的地方）、口腔、胃肠以及生长的头发中。对这些健康细胞的损害是导致化疗的一些常见副作用的原因（会导致血细胞计数低、口腔溃疡、恶心、腹泻和/头发稀疏）。在骨髓瘤的化疗方案中，患者通常同时接受不同化疗药物的组合治疗，这些药物一般包括：环磷酰胺（通过肝脏P450酶水解成醛磷酰胺再运转到组织中形成磷酰胺氮芥进而发挥作用，氮芥最重要的反应是与鸟嘌呤第7位氮共价结合，产生DNA的双链内的交叉联结或DNA的同链内不同碱基的交叉联结。导致细胞由G1期进入S期延迟）、阿霉素（嵌入DNA而抑制DNA和RNA的合成，对RNA的抑制作用最强）、美法仑（属于氮芥烷化剂类，可以烷基化鸟嘌呤，抑制DNA 合成和RNA 合成）、依托泊苷（能与DNA和拓扑异构酶II形成三元复合物，进而导致DNA被破坏。癌细胞的细胞分裂比普通细胞更频繁，因此更依赖拓扑异构酶，且对DNA的破坏更敏感。因此，依托泊苷导致了DNA复制发生错误并引起癌细胞的凋亡）、顺铂（第一个合成的铂类抗癌药物，顺铂进入体内后，铂与DNA单链内两点或双链发生交叉联结，抑制癌细胞的DNA复制，诱导发生细胞凋亡。当长时间注射顺铂后，大部分病人都会对顺铂产生抗性，对此有很多解释，包括细胞对顺铂的解毒增强，对细胞凋亡的抑制，以及细胞DNA修复能力增强，等等。临床上一般多用紫杉醇联合顺铂方案来治疗对顺铂产生抗性的病人）、卡莫司汀（烷化作用与核酸交联，抑制DNA和RNA合成）和苯达莫司汀（烷化剂，导致DNA碱基之间的链内和链间交联）等等。
皮质类固醇，如地塞米松和泼尼松，同样是治疗多发性骨髓瘤的重要药物。它们可以单独使用，也可以作为治疗的一部分与其他药物（例如化疗药物、免疫调节剂或靶向药物）进行联合使用。在低剂量下，类固醇可以阻止白细胞移动到癌细胞造成损伤的区域，从而减少这些区域的肿胀或炎症，并减轻相关的疼痛和压力。在高剂量下，皮质类固醇可以杀死骨髓瘤细胞。这一作用方式的原理，主要是因为是类固醇可以与其受体相结合，进而调节多种信号通路，包括 NF-κB 和 Ras等，并最终诱导细胞凋亡，达到杀伤肿瘤细胞的目的。
蛋白酶体抑制剂的作用机理是阻止细胞中的蛋白酶体分解控制细胞分裂的蛋白质，进而杀伤肿瘤细胞。1. 泛素-蛋白酶体途径负责降解真核细胞中的大多数调节蛋白，包括控制细胞周期进程、细胞凋亡和 DNA 修复的蛋白质，因此该途径在维持正常细胞稳态中起着至关重要的作用（蛋白酶体抑制剂细胞毒性的一个假定机制是抑制 NF-kB 途径，IκBα 是 NF-κB 的内源性蛋白质抑制剂，当细胞接受刺激以激活该途径时，它会被蛋白酶体降解。当蛋白酶体被抑制时，IκBα 保持完整并与转录因子p50/p65 NF-kB 异二聚体结合，从而阻止 NF-kB 通路的激活。除此之外，蛋白酶体抑制剂还会通过一些其他机制，来诱导细胞的凋亡）。2. 与正常细胞相比，癌细胞通常具有更高水平的蛋白酶体活性，对蛋白酶体抑制的促凋亡作用也更敏感（蛋白质在核糖体上合成后，会在内质网 ER 中折叠和组装，然后释放。在多发性骨髓瘤中，浆细胞会产生大量的免疫球蛋白，导致 ER 的蛋白质负荷很高。ER 具有质量控制机制，可监测无法正确重折叠的蛋白质，并针对这些蛋白质在蛋白酶体中进行降解。当细胞产生大量蛋白质时，内质网就会受到压力。这种压力会使内质网应激启动未折叠蛋白反应UPR，激活细胞内信号转导通路，
通过减少蛋白质的合成来维持内质网的稳态；并且UPR 可以导致细胞周期停滞并诱导细胞凋亡。蛋白酶体抑制剂会抑制蛋白质的降解， 进而导致ER 中错误折叠蛋白的积累、增加了 ER 负担并激活了 UPR、细胞周期停滞和随后的细胞凋亡），因此这使蛋白酶体成为MM治疗中有效的治疗靶点。
免疫调节药物 (IMiD) 例如沙利度胺 (Thalomid)、来那度胺（Revlimid）、泊马度胺（Pomalyst）等，具有抗骨髓瘤效果，它们会起到免疫调节、抗血管生成、抗炎和抗增殖作用。尽管 IMiD在体外具有多种作用，但每种作用对其最终抗 MM 活性的贡献仍不清楚。骨髓瘤细胞的存活得益于针对肿瘤的体液免疫和细胞免疫系统受损：例如骨髓瘤表达的细胞因子TGF-β、IL- 10、IL-6和 VEGF等，可以抑制 IL-2 自分泌途径进而抑制 B 细胞和 T 细胞活化，导致抗原呈递不良和肿瘤特异性免疫反应欠佳；机体DC 、T、B 和 NK 细胞具有功能障碍和缺陷，从而对癌细胞的检测、杀伤不足；B 细胞分化和抗体反应受损；T 细胞数量减少，特别是 CD4 + T 细胞；Th1 /Th2 CD4 + T 细胞比率异常；细胞毒性 T 细胞反应受损等等。 IMiD 可以通过共同刺激 T 细胞（T 细胞的激活需要抗原特异性 T 细胞受体信号TCR以及专业抗原呈递细胞提供的共刺激。IMiD 能刺激已被抗 CD3 或 DC 部分激活的 T 细胞；它们加入后，消除了对来自 APC 的二次共刺激信号的要求，使T 细胞活化）和增强 NK 细胞（NK 细胞在先天免疫、杀死肿瘤细胞和病毒感染细胞方面具有重要作用。IMiD可增加 NK 细胞增殖，随后在 IL-2 刺激下增强 对MM 细胞系的杀伤）和 NKT细胞 （NKT 细胞是 T 淋巴细胞，其携带 NK 细胞表面标志物，并可以识别由APC类MHC- I 分子CD1d呈递的糖脂抗原，例如 α-GalCer。NKT的抗肿瘤作用涉及直接的细胞毒性、IFNγ 的产生以及 NK 细胞和 DC 的激活。正常情况下，负载有 NKT 配体 α-GalCer 的 DC 可以激活和扩增 NKT 细胞；添加IMiD不仅可以增加DC诱导的NKT细胞扩增，而且增加了NKT细胞对IFNγ的分泌）来增强适应性和先天免疫系统。
在靶向抗体治疗方面，以CD38为靶点的抗体药物是目前应用最广的。CD38 是一种在 MM 细胞中高表达的糖蛋白，在正常淋巴和骨髓细胞（包括 NK 细胞、B 细胞和活化的 T 细胞）中的表达量较低。CD38可以充当粘附分子，与内皮配体 CD31 相互作用。它还在细胞外 NAD +和细胞质 NADP 代谢中发挥作用，可以调动环状二磷酸腺苷 (ADP) 核糖、ADP 核糖 (ADPR) 和烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸盐。达雷妥尤单抗（Daratumumab）是人源化的抗CD38单抗，作为单一疗法对接受过前线治疗的 MM 患者进行治疗，显示出总体缓解率 (ORR) 为 31.1%，其中 4.7% 有完全反应 (CR)。反应的中位持续时间为 4 个月，中位总生存期 (mOS) 为 20.1 个月。达雷妥尤单抗目前也与免疫调节药物、类固醇进行联合用药，可以达到更好的治疗效果。
达雷妥尤单抗的主要作用机制包括：
1. 补体依赖性细胞毒性 (CDC)：抗体 Fc 尾与 C1q 之间的结合激活补体级联反应，最终形成膜攻击复合物 (MAC)；
2. 抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC)：效应细胞（T 和 NK 细胞）上的 FC-γ 受体与达雷妥尤单抗的 Fc 尾之间的结合释放细胞毒性分子，导致 MM 细胞死亡；
3. 抗体依赖性细胞吞噬作用 (ADCP)：当 CD38 抗体的 Fc 尾与吞噬细胞（如单核细胞或巨噬细胞）的 Fc-γ 受体结合时，会发生对肿瘤细胞的调理作用；
4. 抗体介导的交联后会发生直接效应，如程序性细胞死亡、纳米管形成和线粒体转移的诱导、胞外酶功能的抑制或粘附分子的抑制；
5. 与 CD38 在 MM 细胞以外表达的几种免疫细胞中的免疫调节作用：调节性 T 细胞、B 细胞和髓源性抑制细胞 (MDSC) 及其免疫抑制功能在使用达雷妥尤单抗治疗后被消除。
除了抗CD38单抗之外，还有抗SLAMF7单抗、ADC、双抗等药物，都被证明可以改善 MM 的预后，并在前线治疗中发挥重要作用。但经过用药后，也会有一些患者产生了耐药性，这主要牵扯了以下几种耐药机制：
1. CD38表达的下调；补体抑制蛋白的表达（已知肿瘤细胞能够增加可溶性和膜结合的补体调节蛋白的表达量，如 C4 结合蛋白、CD55 或 CD59等，以保护自己免受补体攻击，类似于免疫检查点抑制剂受体的作用方式）；
2. CD47-SIRPα 相互作用（在实体瘤和血液恶性肿瘤的肿瘤细胞中表达的 CD47 与在树突状细胞和巨噬细胞上表达的调节性跨膜蛋白 SIRPα 相互作用，降低其吞噬功能。在耐药性 MM 细胞中，科研人员有观察到CD47 的表达上调）；
Fc-γ 受体的多态性（达雷妥尤单抗 ADCC 和 ADCP 的作用机制取决于效应细胞上 Fc-γ 受体的激活，亲和力可能因这些受体的等位基因变体而异）。
鉴于 BCMA 在骨髓瘤细胞上的选择性表达，科学家已经开发了几种 BCMA 靶向疗法，旨在通过不同的机制根除这些恶性细胞。当前的抗 BCMA 疗法通常属于以下三类之一： ADC 、双特异性抗体和 CAR-T 细胞疗法。
四． 基于BCMA的 ADC药物
抗体-药物偶联物 (ADC) 是通过化学接头与细胞毒性化合物连接的单克隆抗体。这些抗体选择性地靶向位于目标细胞表面的特定抗原。一旦抗体与表达 TAA 的靶细胞结合，ADC 就会被内化并释放有毒的有效载荷以诱导 DNA损伤和细胞死亡。常见的毒性部分包括微管蛋白聚合抑制剂、DNA损伤剂或 RNA 聚合酶 II 抑制剂等。
ADC 的毒性载荷需要满足几个核心要求：首先，它应该具有亚纳摩尔范围内的细胞毒性起效剂量才能有效杀伤。肿瘤细胞内可达到的最终毒性载荷浓度受到肿瘤组织分布、细胞表面靶抗原数量以及内化和递送效率的限制；其次，有效载荷分子应包含一个官能团，这样才能使其与抗体部分成功结合；最后，有效载荷应该在生理条件下是可溶的和稳定的。目前临床上的大多数 ADC 使用强效微管抑制剂，DNA损伤剂作为毒性载荷。1. 微管蛋白抑制剂：例如Monomethyl auristatin-E (MMAE) 和monomethyl auristatin-F (MMAF) 可抑制微管蛋白聚合，导致细胞周期停滞并最终死亡。MMAE 具有膜渗透性，使其能够从抗原阳性肿瘤细胞扩散到邻近细胞中，并以非抗原依赖性方式杀死它们，这种效应称为“旁观者”杀伤效应。而 MMAF 更具亲水性和膜不可渗透性，它缺乏旁观者活性，并且 MMAF ADC 在体内的效果不如 MMAE，不过相应地它们的毒性也相对较低。2. DNA损伤剂：为了将 ADC 的有效性扩大到对微管蛋白抑制剂不敏感的肿瘤，科研人员开始专注开发一些DNA 损伤剂，例如Calicheamicin的衍生物可以可结合 DNA 的小沟以诱导 DNA 双链切割，多卡霉素也可以结合在 DNA 的小沟中，进而导致DNA烷基化和细胞死亡，吡咯并苯二氮卓(PBD)也具有极强 DNA 交联活性可以与DNA 小沟结合，导致 DNA 损伤和凋亡细胞死亡。
ADC毒性载荷与抗体之间的linker也是ADC 的一个重要结构组件。接头在病人体内的循环过程中应该是稳定的，这样才可以使毒性载荷在随抗体分布到肿瘤组织的过程中保持附着在抗体上，进而当发生抗体内化和特定亚细胞区室的运输时，毒性载荷才进行有效释放。不过稳定性有限的接头会易于发生非特异性切割，有时候这有助于提高药物的全身水平和更广泛的毒性反应。目前常用的linker可大致分为两组：可切割的linker和不可切割的linker。可切割的linker可通过多种机制发生切割，包括细胞内酸性区室中酸不稳定键的水解、细胞内蛋白酶或酯酶对肽或酯键的酶促切割，或细胞内还原环境中对二硫键的还原切割，这些机制对溶酶体运输没有严格的要求。而不可切割的linker，通常含有硫醚键，需要抗体蛋白本身在溶酶体中被完全降解，进而对毒性载荷进行最终的释放。
对ADC药物疗效来说，另一个影响药效的关键因素是毒性载荷与抗体间的偶联方式，以及相应的毒性载荷与抗体的比例（DAR）。目前有两类的偶联方式：随机偶联（即毒性载荷与抗体上赖氨酸和半胱氨酸进行随机偶联）或特定位点偶联 (SSC)。虽然目前的临床领域仍以随机偶联物为主，但定点偶联具有明显的功能优势（随机偶联的ADC 都是混合产物，ADC分子上DAR 的不同，让人们有以下的担忧：1. 产品中会有一定数量未偶联毒性载荷的抗体，它们会结合并占据 ADC 结合位点，从而降低疗效；2. 与最低 DAR 相比，具有最高 DAR 的 ADC 在体外更活跃，在体内耐受性更低，并且显示出更快的消除速度），因此 SSC 的 ADC 将会逐渐变成主流。
目前进展较快的是GSK的抗BCMA ADC药物 GSK2857916，它由一个无岩藻糖基化、人源化 IgG1 的抗 BCMA mAb通过不可切割的Maleimidocaproyl (MC) linker与微管蛋白聚合抑制剂 MMAF偶联而成。使用无岩藻糖基化的 Fc 区还有助于促进与效应细胞的结合，进而通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和抗体依赖性细胞介导的吞噬作用促进表达 BCMA 的肿瘤细胞的细胞裂解。在进展性 MM (NCT02064387) 患者的 1 期试验中，总反应率 (ORR) 为 60%。两名 (6%) 患者获得严格的完全缓解 (sCR)，3 名 (9%) 患者获得完全缓解 (CR)，14 名 (40%) 患者获得非常好的部分缓解 (VGPR)。中位无进展生存期 (mPFS) 和中位缓解持续时间 (mDOR) 分别为 12 个月和 14.3 个月。GSK2857916 于 2017 年 11 月获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的突破性疗法认定，目前正在临床试验中与 IMiD 疗法联合用于治疗 RRMM。阿斯利康之前也开发了一款名为MEDI2228的抗BCMA的ADC药物，它是一个完全人源抗体，通过蛋白酶可切割的接头与吡咯并苯二氮卓 (PBD) 二聚体进行位点特异性偶联而成。但目前阿斯利康已经在一期临床后，暂停了该药物的管线，离开了拥挤的 BCMA 领域。
五． 基于BCMA的双抗药物
基于BCMA的双抗药物也是目前骨髓瘤药物研发领域的一项热点。标准人源抗体是单特异性抗体，其中两个Fv上的结合位点都针对相同的靶标。而双抗（Bispecific antibody constructs ，BsAb）则是一种更复杂的结构，它的结合位点都针对着不同的靶标。这一结构使双抗药物有着独特的作用机制，例如它可以同时结合到肿瘤表面抗原和cytotoxic cell（T细胞和NK细胞）标志物上，从而将免疫细胞与肿瘤细胞结合，对肿瘤细胞进行杀伤；或者同时靶向肿瘤表面的多个标志物，阻挡对肿瘤重要的信号传导。
普通抗体由于是单特异性的，因此抗体的重链和轻链是匹配的，如果只是混合表达两种抗体的重链轻链，则会有16种不同的组合，其中只有2种是有功能的双抗，其余的都是无功能的副产品。因此为了生产双抗，科研人员对双抗的结构进行了独特的改造。目前的双抗通常分为两类：IgG 样双抗和非 IgG 样双抗。IgG样双抗分子量相对较大，因此有助于纯化、提高溶解度和稳定性，增加血清半衰期和亲和力，从而增强生物活性。而非 IgG 样双抗由于缺乏 Fc 片段，因此仅通过抗原结合区域发挥治疗作用，这一组成部分可由各种已知的抗体片段组成，例如单链可变片段 (scFv)、重链可变结构域 (VH)、轻链可变结构域 (VL)、重链可变区、纳米抗体(VHH)、双体等。它们易于生产且免疫原性低。
Amgen的 AMG 420就是一款基于BiTE技术的BCMA×CD3双抗，它由两个连接的 scFv 组成，BCMA scFv 位于 N 端，CD3ε scFv 位于C 端。它们的作用机制是通过结合 T 细胞受体 (TCR) 复合物中的 CD3ε 来激活 T 细胞，而与MHC 限制或 TCR 表位特异性无关。体外研究表明，在同时与 BCMA+ 骨髓瘤细胞和 CD3+ T 细胞结合后，AMG 420 会诱导两种细胞类型的交联、溶细胞突触的形成、T 细胞的激活、细胞因子（IFNγ、IL-2、IL -6, IL-10, TNFα) 释放以及最终 BCMA + 骨髓瘤细胞的裂解，然而，BCMA -细胞并不受影响。 不过目前靶向 T 细胞的基于 CD3的双抗药物也存在一点问题，例如有的时候 CD3 会招募不同类型的 T 淋巴细胞（例如调节性 T 细胞 Tregs），它们抑制细胞毒性 T 细胞增殖，反而减弱了对肿瘤细胞的杀伤效果；如果另一侧的靶点在一些非癌细胞中表达（例如CD19、CD20、CD38、CD123 或 BCMA这些靶点通常也由正常浆细胞和 B 细胞表达），则此类双抗会有潜在的高毒性；当部分肿瘤被破坏或者发生抗原逃逸时（例如产生sBCMA），大量的 T 淋巴细胞会被快速激活甚至产生耐药性，而 T 淋巴细胞也不再受到 TCR 调节的平衡 。
六． 基于BCMA 的CAR-T疗法
CAR（Chimeric antigen receptor） 是以模块化方式设计的融合蛋白，将它表达在淋巴细胞后，可以使淋巴细胞识别和杀伤含有靶标抗原的细胞。CARs 有四个基本成分： 细胞外抗原结合结构域通常来源于以单链可变片段 (scFv) 形式连接的 mAb 的重链 (VH) 和轻链可变结构域 (LH)，它可以以非 HLA 限制的方式提供抗原结合特异性；铰链或间隔区设计有 IgG1或IgG4 样结构域；跨膜结构域通常来自CD8α 或 CD28；细胞内或激活结构域包含 T 细胞受体的 CD3ζ 信号链（第一代），并为 T 细胞激活提供第一个信号，而第二代或第三代则在这个的基础上，格外添加了源自 CD28、4-1BB 部分和其他TCR 所需的共刺激结构域。
BMS的ABECMA (idecabtagene vicleucel) 是世界上获批的第一款基于 BCMA 的 CAR-T疗法，适用于治疗经过四种或多种前线疗法（包括免疫调节剂，蛋白酶体抑制剂和抗 CD38 单克隆抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤成年患者。在CAR的设计上，ABECMA包含一个与 BCMA 特异性结合的细胞外 scFv 靶向结构域， 一个来自CD8α 的铰链区，一个 4-1BB 共刺激域，以及一个 CD3ζ 信号结构域。在临床结果中，ABECMA的ORR为72%，sCR为28%，mDoR为11个月。
传奇生物的Carvykti则是第二款被批准的基于 BCMA 的 CAR-T疗法，适用于治疗患有复发和/或难治性多发性骨髓瘤 (RRMM) 的成年患者，患者在之前需接受4 种或更多种的前线治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、和抗CD38单克隆抗体）。Carvykti的CAR设计与ABECMA有挺多的不同，在BCMA的结合部位，ABECMA是scFv而Carvykti则是开发了一种双表位结合 CAR，他们串联了2个针对不同 BCMA 表位的羊驼重链可变片段VHH。与 CAR典型的单链可变片段 (scFv) 形式相比，这种设计的抗原结合区数量增加一倍、结合亲和力更强、具有双特异性且尺寸更小。在临床结果中Carvykti的ORR为97.9%，sCR为78.4%，mDoR为21.8个月，相比ABECMA则Carvykti表现更优，甚至剂量也仅有0.5-1.0E6 / kg， 小于ABECMA的 3-4.6E8 / person。
目前来看，BCMA是一种很有前景的新型抗骨髓瘤治疗靶点。不同类别的 BCMA 靶向药物，包括双抗、ADC 和 CAR-T 细胞疗法，已在患者中显示出抗骨髓瘤活性，并有助于解决 MM 患者对治疗效果的需求。目前我国科济生物、驯鹿医疗/信达生物、亘喜生物、恒润达生、艺妙神州和先声药业都有在研基于BCMA的药物，如何能在BCMA靶点的竞争中脱颖而出，将会是这些企业需要去思考的问题。
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