胃黏膜肠化的治疗

来源/胃肠病(wcb000666)

作者：聂爱英，雷超，时永全 西京消化病医院

图片：视觉中国、网络

胃黏膜肠化生（intestinal metaplasia，IM）被认为是胃癌最重要的癌前病变之一，其病理变化主要表现为胃黏膜慢性炎症和固有腺体萎缩，正常胃黏膜上皮细胞被潘氏细胞、肠型杯状细胞及吸收细胞所代替。

胃镜及活检病理

A．慢性浅表性胃炎(生理性); B，慢性浅表性胃炎(HP+)；C，慢性萎缩性胃炎；D，肠上皮化生

大量研究结果提示，IM的发生与年龄、性别、胃癌家族史、吸烟、饮酒、高盐饮食、辛辣刺激性饮食、幽门螺杆菌（Hp）感染及胆汁反流等因素密切相关。

有报道称IM的存在可使胃癌的发生风险增加6倍，但是由IM演变为胃癌通常需要较长的一段时间，因此，在IM阶段对患者进行干预治疗以阻滞其向胃癌进展，对于降低胃癌的发生率具有重要意义。

1 西药对于IM的治疗现状

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目前，西医对于IM尚缺乏理想的治疗药物或措施，已报道的可能对IM有一定治疗效果的方法主要包括根除Hp治疗、补充维生素治疗、使用塞来昔布和他莫昔芬药物治疗等措施。

1.1 根除Hp治疗

据报道，全球Hp感染率超过50%，认为Hp感染是胃炎、IM及胃癌的重要危险因素之一；Hp感染可通过导致胃黏膜炎症进而使IM的发生风险增加4.5～9.0倍，尤其是Cag-A＋的菌株。

因此，从理论上讲，根除Hp治疗有利于IM的恢复，故有人尝试通过根除Hp治疗进而诱导IM的逆转。

然而，一项荟萃分析结果显示，根除Hp治疗后，无论是胃窦部还是胃体部的IM并未像黏膜萎缩一样出现逆转。

来自日本等多个国家的研究结果也显示，根除Hp治疗并不能有效逆转IM，但一致认为，在胃黏膜出现IM病变之前进行根除Hp治疗有利于对胃炎的控制，而在出现IM之后进行Hp根除治疗虽然不能使IM发生逆转，但是有助于延缓IM的进展。

1.2 补充维生素

目前已有充分证据证明摄入新鲜蔬菜和水果可有效预防胃癌，可能是由于其中含有抗氧化剂、维生素等；维生素C是存在于胃液中强有力的抗氧化剂，可使氧自由基失活，还有助于亚硝酸盐的清除。因此有学者观察了补充维生素对IM的影响，结果显示，根除Hp治疗后给予补充β-胡萝卜素（在体内可转化为维生素A）和维生素C治疗，可使IM的逆转率从6%分别提高到20%和19%。

另外一项来自意大利的研究证实，在根除Hp治疗后继续给予500mg/d维生素C治疗6个月有助于缓解 IM。以上研究均提示，根除Hp后补充维生素A和维生素C有助于延缓IM的进展，该治疗方法安全有效、花费较小，因此可以推荐作为预防IM的措施，但该作用是否可长期维持还需要进一步的观察研究。

由于 IM 是多因素共同作用的结果，积极根除 Hp 联合其他药物治疗可能进一步改善 IM。刘庭玉等研究发现，根除Hp联合叶酸口服治疗可以减轻胃黏膜炎性水平，从而改善萎缩和IM，可能与叶酸参与DNA甲基化有关。

叶酸用药方便无毒性反应，因此可作为 IM 患者的长期治疗药物。

1.3 塞来昔布

塞来昔布属非甾体类抗炎药（NSAIDS），是一种选择性COX-2抑制剂，在IM组织中检测到COX-2较正常组织表达显著升高。因此有学者对此进行了研究，对成功根除Hp后仍存在IM的患者给予200mg/d塞来昔布治疗8周，ITT分析和PP分析结果显示，患者IM的改善率分别为24.2%（8/33）和28.6%（8/28），且患者无肾脏损害，提示短期应用塞来昔布有望改善IM且较安全。

由于8周疗程的塞来昔布治疗IM的改善率较低，因此，有学者将疗程延长至1年进行了随机对照研究，ITT分析和PP分析结果显示，IM改善率分别为44.3%（31/70）和51.7%（31/60），较8周治疗效果显著，提示延长疗程可能提高治疗效果。

然而，尽管已将疗程延长至1年，仍有近50%的患者治疗无效，是否更长时间的治疗或更大剂量的塞来昔布能够有效仍需进一步证实。

1.4 他莫昔芬（tamoxifen）

先前的研究已证实，男性中更容易发生胃黏膜的IM，这可能与女性体内雌激素（尤其是雌二醇）对女性起到了保护作用有关；他莫昔芬为雌二醇竞争性拮抗剂，能与雌激素受体结合，一般用于治疗雌激素依赖性乳腺癌和卵巢癌。

有报道称给绝经后妇女使用雌激素替代治疗的患者胃癌的发病风险明显下降，由此便有理由推断他莫昔芬可能对IM也有一定的效果。

韩国的一项回顾性研究观察了他莫昔芬对IM的影响，共433例乳腺癌患者外科手术后接受胃镜检查，147例患者（33.9%）检出IM，179例（41.3%）患者术后使用他莫昔芬治疗，单因素分析结果显示，他莫昔芬的使用与IM下降有关（P＝0.001），多因素分析结果显示，他莫昔芬是IM的保护因素（OR=0.59；95%CI：0.37～0.94；P＝0.025）。强烈提示他莫昔芬可能对IM有一定的改善作用，但仍需进一步前瞻性研究证实。

2 中药对于IM的治疗现状

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IM在中医理论中属于“胃脘痛”、“痞满”、“嘈杂”等范畴。我国中医认为IM是以脾胃气阴两虚为本，兼有气滞、血淤和热毒为患的本虚标实证；因虚挟邪、因实致虚是主要的病机转化规律，治疗上主要以健脾养阴、解毒散结、活血理气为基本原则。近年来，已有众多临床报道和病理证实能够有效使部分IM和异型增生减轻甚至逆转的中药。

2.1 摩罗丹

摩罗丹是著名老中医李恩复教授根据多年潜心研究精心配制而成的纯中药制剂，由百合、茯苓、玄参、乌药、泽泻、麦冬、当归、白术、茵陈、白芍、石斛、九节菖蒲、川穹、三七、地榆、延胡索、蒲黄、鸡内金组成的纯中药复方制剂，具有和胃降逆、通络定痛、健脾消胀的功能。

我国学者高树刚通过对慢性萎缩性胃炎伴或不伴重度肠化生、不典型增生患者运用摩罗丹浓缩丸进行治疗的研究发现，治疗组肠上皮化生的好转率明显优于对照组，总有效率差异有统计学意义（P＜0.05），提示摩罗丹浓缩丸不仅能够显著改善患者消化不良症状，而且还能够减轻胃黏膜炎症，促进腺体萎缩及肠上皮化生的好转。

张梦梦等通过对治疗组给予摩罗丹联合维酶素治疗而对照组仅给予维酶素治疗后发现，摩罗丹联合维酶素不仅可显著改善患者的临床症状，还可改善患者胃镜及病理组织学变化，对萎缩、肠上皮化生及异性增生等均疗效确切。

颜莉等则发现摩罗丹改善胃黏膜炎症的可能机制为：显著降低萎缩性胃炎及肠上皮化生患者表皮生长因子（EGF）和表皮生长因子受体（EGFR）的表达，阻止EGF及EGFR通路的激活，从而抑制肠上皮化生向胃癌发生发展。在以上各项研究中均未发现摩罗丹相关不良反应。

综上所述，摩罗丹可通过调节胃肠道功能、防止胆汁反流、增强胃黏膜屏障、调节免疫等多方面发挥作用，在一定程度上改善胃黏膜萎缩和IM病变。

2.2 胃复春

胃复春的主要成分为红参、香茶菜、枳壳（炒），具有消除炎症、健脾益气、行气活血解毒等功效。临床上多项研究已证实，胃复春可逆转IM和不典型增生，其可能的机制是通过改善胃黏膜的微循环，增加胃黏膜血流量，促进炎症吸收，加速胃黏膜上皮细胞新生，使胃黏膜固有腺体再生，从而使肠上皮化生逆转或消失，使其恢复生理功能，最终抑制胃黏膜萎缩和IM向胃癌进展。

我国学者袁龙良等对胃复春治疗慢性萎缩性胃炎的疗程与疗效的相关性研究结果显示，胃复春治疗慢性萎缩性胃炎短期疗效不明显，但是随着疗程的延长，治疗效果明显提高，尤其对慢性萎缩性胃炎伴IM者，疗程与疗效的相关性更加突出，延长疗程可以保证更好的治疗效果。

郑逢民等在消痞愈萎汤联合胃复春片治疗慢性萎缩性胃炎伴IM的临床观察中发现，消痞愈萎汤联合胃复春片可明显改善患者的临床症状，并且可以在一定程度上逆转胃黏膜病理改变，其可能机制涉及抗炎、抗Hp，增加胃肠动力，改善局部微循环，促进胃黏膜细胞的再生，从而使萎缩的腺体逆转，恢复胃黏膜的屏障功能，逆转胃黏膜的肠上皮化生的病理改变。

以上研究只能说明胃复春对胃黏膜萎缩及IM有一定的效果，其具体机制、治疗剂量及疗程仍需进行进一步探索。

2.3 羔羊胃提取物维生素B12胶囊

羔羊胃提取物维生素B12胶囊是从羊胃内提取出的、与人胃内类似的生物活性群，是我国20世纪80年代经国家食品药品监督管理局（SFDA）批准上市的一类新药复方制剂，其主要成分为采用新疆独特的资源——天山绵羊第4胃（皱胃）提取出来的高活性生物（含凝乳酶、胃蛋白酶、粘蛋白、双歧因子等多种生物活性成分）和维生素生素B12，主要作用机理有：

保护胃黏膜、加速体内凝乳和蛋白质分解、促进胃肠腺体分泌、增加胃肠蠕动、改善消化道血液循环、提高消化道消化吸收能力、调节肠道菌群等。国内多项研究表明，羔羊胃提取物维生素B12胶囊对各种类型的胃炎所致的上腹部不适、胀满、食欲不振等有较好的效果。

一项研究表明羔羊胃提取物维生素B12胶囊治疗肠上皮化生有效率达到62.24%

2011年由第四军医大学西京医院发起的羔羊胃提取物维生素B12胶囊用于治疗慢性萎缩性胃炎的Ⅳ期临床研究中，为评价该药用于治疗慢性萎缩性胃炎的有效性和安全性，观察本药对慢性萎缩性胃炎腺体萎缩的逆转效果，以安慰剂为对照，以病理组织学改变为主要疗效指标，进行了随机、双盲的多中心临床研究，结果显示，羔羊胃提取物维生素B12胶囊对慢性萎缩性胃炎总体有效，尤其对IM效果更好，可有效逆转IM（逆转率：羔羊胃组47.86%、对照组13.27%，P＜0.000 1，差别有统计学意义；结果待发表）。

苟晓等、贺欢等的临床研究也显示，羔羊胃提取物维生素B12胶囊能有效改善萎缩性胃炎及肠上皮化生患者的临床症状，并有效逆转腺体萎缩、异型增生和IM。

然而，羔羊胃提取物维生素B12胶囊内含有多种生物活性成分，其主要功能分子和逆转IM的机制仍待进一步研究。

2.4 其他

除以上中成药有效治疗胃黏膜萎缩及IM的报道之外，还有文献报道了其他中成药对IM也有一定的治疗效果。

付志泉等用和胃口服液治疗慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生118例，结果发现，和胃口服液治疗组的胃黏膜萎缩、肠化生、异形增生积分改善明显，治疗后Hp感染转阴率明显优于对照组，而且动物实验研究发现和胃口服液可以显著调节慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生大鼠外周血中淋巴细胞亚群数目、增加胸腺指数和脾脏指数、提高机体免疫功能。

于鹏飞等利用逆萎康治疗慢性萎缩性胃炎伴IM患者，结果表明，逆萎康治疗慢性萎缩性胃炎的效果与胃复春相当，其治疗机制可能与逆萎康能够降低患者血清中IL-6、TNF-α水平及胃黏膜中CDX2的表达相关。

还有报道维酶素、黄参、猴菇等多种中药可以逆转或阻断IM的发展，对萎缩性胃炎及IM有明显治疗作用。但由于IM发病机制复杂，加之从中医论治IM的理论基础尚不完善，对于IM还不能够彻底治愈，因此，还需要进行进一步研究。

3 IM的随访与监测

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由于现有药物逆转IM的效果不佳，大部分的IM患者始终处于癌变风险之中。因此，对IM患者应进行密切随访和监测。

在胃癌低发国家，监测IM能明显提高胃癌的早期诊断率，而在高发国家长期随访监测IM则可显著延长胃癌患者的生存期。

目前认为随访对象主要是胃癌高发地区人群、有胃癌家族史者、有不完全型肠化生者、中重度肠化生者、吸烟及饮酒者等，随访方法为胃镜和黏膜活检。

a.完全肠化，b.不完全肠化

我国尚无IM随访及监测流程的共识或指南，美国消化内镜学会虽然明确地推荐了IM的随访和监测流程，但由于美国是胃癌低发国家而我国是胃癌高发国家，美国的推荐流程并不适用于我国。

作者建议：

对于活检报告发现有IM的患者，首先应确认IM分型与分级 （分型：完全型和不完全型；分级：轻、中、重度），然后评估患者有无Hp感染、胆汁反流、吸烟、饮酒、进食辛辣刺激性食物、进食腌制及烟熏食品、胃癌家族史、年龄大于60岁等因素：

• 对于存在1个或以上危险因素时建议每年做1次胃镜检查和活检，必要时可推荐应用塞来昔布或羔羊胃提取物维生素B12胶囊等药物治疗；

• 同时对于Hp感染者应给予根除治疗，并指导患者调整饮食生活习惯、戒烟戒酒、多食用新鲜蔬菜水果、忌辛辣刺激食物、腌制和熏制食物等。

• 无上述危险因素时2～3年进行1次胃镜及活检监测。

4 小 结

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胃黏膜的IM是胃黏膜病变由良性向恶性转变的关键阶段，在此阶段进行干预可有效降低胃癌发病率，对IM患者进行随访和监测可有效提高胃癌早诊率，最终降低我国胃癌死亡率。

在IM治疗方面，大量的临床及实验研究均显示，西医和中医均可在一定程度上缓解或逆转胃黏膜的IM，但由于IM发病机制复杂，治疗效果仍不尽如人意，作笔者呼吁应深入开展胃黏膜IM分子机制的研究，以期为IM的治疗寻找有效的靶点，为研制有效逆转IM的药物奠定基础。

在IM预防方面，应加强IM危险因素的调查，对IM患者进行针对性的生活和健康指导，避免IM危险因素，并给予合理的随访和监测。但是，最适合我国国情、效价比高的随访时间间隔以及流程图尚需临床研究确定。

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参考文献：略

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编辑：寒香医路(张仲林)

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