JAMA30万人研究：奥美拉唑等胃酸抑制药物或损害肠道菌群，增加胃病患病风险 | 知几研究速递Vol.39
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01Nature Reviews Microbiology ：盘点全球在研的抗菌药物
Nature Reviews Microbiology ：盘点全球在研的抗菌药物
研究名称：The global preclinical antibacterial pipeline
期刊：Nature Reviews Microbiology
发表时间：2019年11月
IF：34.648
DOI:10.1038/s41579-019-0288-0
抗生素耐药性是一个全球性的重大问题。解决这一难题有两个关键：一是减少抗生素的滥用，二是确保新的抗菌药物的发现和开发。
近期《Nature Reviews Microbiology》上一篇最新综述，全面盘点了截至2019年5月1日前，来自314家机构的407个目前在研的临床抗菌药物。并重点关注了革兰氏阴性病原体，特别是世界卫生组织优先细菌清单上的细菌。
该综述包含了314个研发机构和407个临床前项目概况
根据这些药物对细菌的主要作用，主要分为以下几类：直接作用剂、抗体和疫苗、噬菌体和噬菌体相关产品、微生物调节疗法、抗病毒方法、直接作用药物的增强剂、再用药物、免疫调节剂等。
研究人员认为，这些药物的特点是具有高度的多样性，不乏有趣的科学概念。其中，有135个直接作用小分子的项目，代表了新的类别、新的目标或新的作用机制。
此外，还存在一种非传统方法的强趋势，包括多样化的抗病毒方法、微生物组修饰策略、工程噬菌体和益生菌。特别是，病原体特异性和辅助方法的大量使用在抗生素史上是前所未有的。
不过，将其转化到临床应用中，还有许多亟待解决的问题，未来还需要更多的工作、重点和资金，才能找到有效的抗菌疗法，以可持续地对抗细菌耐药性。
02JAMA：30w人观察结果显示，奥美拉唑等胃酸抑制药物可能损害肠道菌群，增加胃病患病风险
JAMA：30w人观察结果显示，奥美拉唑等胃酸抑制药物可能损害肠道菌群，增加胃病患病风险
研究名称：Association Between Acute Gastroenteritis and Continuous Use of Proton Pump Inhibitors During Winter Periods ofHighest Circulation of Enteric Viruses
期刊：JAMA Netw Open
发表时间：2019年11月
DOI:10.1001/jamanetworkopen.2019.16205
11月27日，《JAMA Network Open》刊发了一则最新研究指出，长期使用质子泵抑制剂（Proton pump inhibitors,PPIs），未来患上胃病的风险可能更高。
常见的质子泵抑制剂包括：艾司奥美拉唑镁肠溶片（Nexium）、兰索拉唑（Prevacid）、泮托拉唑（Protonix）和奧美拉唑（Prilosec）——这些药物的共同特点都是通过抑制胃酸来缓解胃灼热等症状。长期以来，这些药物也被认为是非常安全的。
不过，现在情况有了变化。
此次，来自巴黎Sorbonne大学的研究团队比较了法国国家数据库中233000名持续服用PPIs的人，并与与627,000名未服用这些药物的法国成年人进行了比较。
结果显示，在2015-2016年冬季病毒季节时，一直服用PPIs的人患急性肠胃炎的可能性要高出80%。
服用PPIs导致感染风险的原因有很多，但最可能原因则被认为是因为它们减少了胃酸，因而削弱了胃酸在阻止病毒中的能力。“如果你减少酸的摄入，你就会改变肠道有益菌，使你更容易受到感染”，来自多伦多女子学院医院的科学家Tadrous提到，“现在我们发现这些药物并不像我们想象的那么安全。它们与很多药物相互作用，还有一些营养问题，增加了骨折和感染的风险。”
Cell Host & Microbe：生命早期，免疫系统如何区分有害菌和有益菌？
研究名称：Toxin-Triggered Interleukin-1 Receptor Signaling Enables Early-Life Discrimination of Pathogenic versus Commensal Skin Bacteria
期刊：Cell Host & Microbe
发表时间：2019年11月
IF：15.753
DOI:10.1016/j.chom.2019.10.007
在人体皮肤上生活着无数的细菌，但免疫系统如何区分好菌坏菌，尤其是生命早期加以区分一直是个谜。
此前已经有研究显示，新生儿接触这些好细菌会导致免疫耐受，并在随后的接触中减少皮肤炎症。尤其是，表皮葡萄球菌的皮肤定植能够优先通过诱导抗原特异性调节性T细胞（Tregs）来促进新生儿的免疫耐受。
11月26日，《Cell Host & Microbe》一则最新研究指出，在生命早期，这种耐受性并不是无差别地扩展到期间遇到的所有细菌中的。
这一独特的免疫反应给哺乳动物与正常皮肤微生物的共生关系和研究皮肤细菌早期免疫反应的生物学机制提供了更多的证据，为对抗慢性皮肤感染和炎症提供新的策略。
该研究的主要发现包括：
新生儿定植中，会优先耐受性皮肤共生菌，而后才是病原体；
载有抗原的DC向淋巴结迁移，导致细菌特异性T细胞扩增；
对表皮葡萄球菌（S. epidermidis）与金黄色葡萄球菌（S. aureus）之间的鉴别，增加了共特异性Tregs；
金黄色葡萄球菌α-toxin促进了IL-1β增加，从而进一步限制了金黄色葡萄球菌特异性Tregs。
Annual Review of Physiology必读综述：酸性肿瘤微环境如何驱动癌症
研究名称：The Acidic Tumor Microenvironment as a Driver of Cancer
期刊：Annual Review of Physiology
发表时间：2019年11月
IF：17.902
DOI:10.1146/annurev-physiol-021119-034627
日前，《Annual Review of Physiology》发表了一篇题为《The Acidic Tumor Microenvironment as a Driver of Cancer》的综述，讨论了癌症从不典型增生到形成全面的转移性疾病，酸性的肿瘤微环境是如何影响疾病的每个阶段的。
该文章将于2020年2月10日最终在线出版。
酸性代谢废物在肿瘤微环境中积累原因包括代谢活性高和灌注不足（insufficient perfusion）。在肿瘤中，间质空间的酸性和相对维持良好的细胞内pH值会影响肿瘤和基质细胞的功能、它们之间的相互作用以及它们与细胞外基质的相互作用。
但肿瘤的pH在空间上和时间上都是不均匀的。例如，在在侵袭期间，癌细胞适应细胞外酸性的适应度优势在遇到酸性较低的肿瘤区域时可能更加强势。
而通过对遗传稳定性、表观遗传学、细胞代谢、增殖和生存的复杂影响，我们能够加以区分什么样的pH微环境有利于癌症的发展。细胞选择加剧恶性表型，能够通过酸性诱导的细胞运动、细胞外基质降解、减弱免疫反应以及修改的细胞和细胞间信号来进一步增强。
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05吸氧伤肺？新研究发现肺部致病菌可在高氧环境下引发早产儿肺部疾病
吸氧伤肺？新研究发现肺部致病菌可在高氧环境下引发早产儿肺部疾病
研究名称：Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuates alcoholic liver diseaseEffects of Hyperoxia on Alveolar and Pulmonary Vascular Development in Germ Free Mice
期刊：American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology
发表时间：2019年
IF：4.06
DOI:10.1152/ajplung.00316.2019
高氧血症（high oxygen concentrations），俗称“氧中毒”“醉氧”。常见于潜水员、接受高压治疗患者、新生儿护理（尤其是早产儿）及载人航天中。
尤其是，早产儿/极低出生体重婴儿由于出生时肺部发育不全，往往需要被给予高浓度的氧气。
理想情况下，氧疗需要提供满足新生儿代谢需求的充分氧合，同时避免低氧血症和氧过多的后果。但实际，临床上仍难以确定最佳目标氧水平，特别是对于早产儿。
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但其实，吸氧者肺中的细菌菌，也在高氧环境对肺部造成损伤这一过程中起到了推波助澜的作用。
近期的《美国生理学杂志-肺细胞和分子生理学（American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology）》上一项最新研究中，来自阿拉巴马大学伯明翰分校的Charitharth Vivek Lal团队在一种新生小鼠模型中，研究了气道微生物组在正常肺发育中的作用。发现，呼吸道微生物异常与之后患气管肺发育不良（BPD）这种慢性、危及生命的早产儿肺部疾病有关。
新研究揭示啤酒花妙用：降低炎症、调节菌群、改善代谢；但并意味着你就能贪杯
研究名称：Improvements in Metabolic Syndrome by Xanthohumol Derivatives are Linked to Altered Gut Microbiota and Bile Acid Metabolism
期刊：Molecular Nutrition & Food Research
发表时间：2019年11月
IF：4.653
DOI:10.1002/mnfr.201900789
今天我们的故事主角是一种叫做黄腐酚（Xanthohumol,XN）的黄酮类化合物——天然存在于自然界，也常见于啤酒，为啤酒提供了苦味以及其他的风味；因此，又被称作是“啤酒花”。
2019年11月下旬，来自俄勒冈州立大学的一项新研究表明，黄腐酚可以通过改变肠道微生物群以及肝脏产酸的代谢路径，来改善代谢综合症。相关结果发表在近期的《分子营养与食品研究（Molecular Nutrition & Food Research ）》上。
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该研究建立在俄勒冈州立大学早期研究的基础上。
结果显示，黄腐酚（XN）衍生物显著降低了肠道菌群的多样性和丰度，特别是拟杆菌门（Bacteroidetes）和软壁菌门（Tenericutes）；同时，这些物质也改变了胆汁酸代谢，并减少了炎症。在白色脂肪组织中，TXN还通过抑制巨噬细胞浸润，降低了促炎基因表达。
知几深读：为了婴儿更健康，他们决定在医院播撒细菌
我们与鬣狗、大象和獾一样，会把细菌的气味释放到周围的空气中。与此同时，我们也在释放细菌本身。我们每触摸一件东西，就会在上面留下微生物印记。我们每次走路、谈话、刮擦物体表面、搅动什么东西或者打喷嚏，都会向周围释放一团带有个人特色的微生物。
每个人每小时大约会喷出3700万个细菌，这意味着我们的微生物组不仅处于身体内部，还会不断地扩散到周围的环境中。我包罗万象，但也只“包罗”了一部分，剩下的像鲜活的光环一般围绕着我，延伸进周围的世界。
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杰克·吉尔伯特（Jack Gilbert）是一位生态学家，为了分析这些“光环”，他擦拭了家里的开关、把手、厨房料理台、卧室地板，还有他自己的手、脚和鼻子。他每天都这么做，已经持续了6个星期。他还招募了另外6组家庭，包括单身人士、夫妇和带小孩的家庭。这项名为“家庭微生物组计划”（Home Microbiome Project）的研究表明，每个家庭都有自己独特的微生物组，其中的大部分组成来自居住其中的每个人。他们手上的微生物会附着在开关和把手上，脚上的微生物会覆满地板，皮肤上的微生物则蹭到了厨房台面。
所有这一切都以惊人的速度发生。
其中3名自愿者在研究过程中变更了住处，而他们的新住所也迅速继承了老房子里的微生物特性，即使仅仅换去酒店也是如此。在进入新地方的24小时内，我们便用自己的微生物覆盖了这些地方，把它们变成自身的映射。当别人试图让你觉得“宾至如归”时，你其实没什么自主权，因为微生物会首先制造一个“家”。
在发展中国家，大约有5%至10%入住医院或其他医疗机构的人，会在住院期间受到不同程度的感染。他们反而在那些意图让自己变得更健康的地方得了病。仅在美国，每年会发生大约170万起与此相关的感染，以及9万起死亡事件。
格林认为，通过“生物信息化设计”（bioinformed design），我们可以控制这个过程。也就是说，我们可以塑造建筑物，从而选择与我们共同生活的微生物。同样，我们可以在其他领域看到类似的实践：农民可以在田垄边缘种一排野花，从而增加授粉昆虫的数量。格林希望开发出类似的建筑设计窍门，从而提高有益微生物的多样性。她表示：“未来十年内，建筑师就可以实践我们的研究结果。”
吉尔伯特同意她的想法，而他有着更宏伟的计划：他想在建筑物内“播种”细菌：不是直接喷洒或涂抹在墙壁上，而是裹在工程师拉米勒·沙阿（Ramille Shah）设计的微型塑料球体内。她会用3D打印机制作一系列小球，小球上密密麻麻地分布着微小的裂缝和凹点。吉尔伯特会把小球浸泡在有益的细菌以及滋养细菌的营养液内（比如帮助纤维消化、减轻炎症的梭状芽孢杆菌）。这些细菌之后会转移到与小球产生互动的人和其他东西上。吉尔伯特正在用无菌小鼠进行测试，他想看看细菌在小鼠笼子里是否能保持稳定，是否能真的转移到玩球的啮齿动物身上，并在这些新宿主身上安家，帮助它们治疗炎症性疾病。如果这么做有效，吉尔伯特会进一步扩大尝试范围，比如在办公大楼或医院病房测试微生物球。他设想把这些小球捆到新生儿特护病房的病床上，“让婴儿身处丰富的微生物生态系统，这个微生物环境是为了有益于婴儿而特别设计的。”他补充道，“我也想设计可以3D打印的牙胶。能够想见孩子们玩这些玩具的场景吧。”
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