倪申文 | 个性化医疗和疾病诊断类发明在美国、欧洲及中国的专利保护的比较

重点导读

一、美国二、欧洲专利局（EPO）
三、中国国家知识产权局（CNIPA）四、结语

个性化医疗（或称精准医疗）是以患者个体的信息为基础，为患者量身定制最佳治疗方案，以期达到治疗效果最大化和副作用最小化。这种医疗方法通常涉及检测个体的基因型信息或代谢水平的先期诊断步骤，再以这些检测结果为依据实施个体化的医疗方案。此类发明通常涉及疾病的诊断和/或治疗方法，而这些方法为各国专利法所排除保护。了解各国专利法及其判例是合理布局此类专利的前提。本文以美国、欧洲专利局和中国知识产权局为例，分析三地的审查实践，以期为发明人提供明确的保护指引。

一、美国

个性化医疗和疾病诊断相关发明的权利要求如果撰写方式不适当，可能导致发明被认定为属于自然规律或自然现象，而落入美国专利法35 USC 101排除的授权主题，导致专利被驳回或无效。此类发明的权利要求的撰写如果停留在诊断阶段则可能会被认为仅揭示了自然规律，因此，权利要求应当进一步撰写成包括自然规律的应用，即包括具体的治疗阶段。

来看两个里程碑式的案例：Mayo 2012案和Vanda 2018案。

1、Mayo 2012案（Mayo Collaborative Servs. v. Prometheus Labs., Inc., 566 U.S. 66, 101 USPQ2d1961 (2012)）

1. A method of optimizing therapeutic efficacy for treatment of an immune-mediated gastrointestinal disorder, comprising:

(a) administering a drug providing 6-thioguanine to a subject having said immune-mediated gastrointestinal disorder; and

(b) determining the level of 6-thioguanine or 6-methyl mercaptopurine in said subject having said immune-mediated gastrointestinal disorder,

wherein the level of 6-thiguanine less than about 230 pmol per 8x108 red blood cells indicates a need to increase the amount of said drug subsequently administered to said subject and

wherein the level of 6-thiguanine greater than about 400 pmol per 8x108 red blood cells or a level of 6-methyl mercaptopurine greater than 7000 pmol per 8x108 red blood cells indicates a need to decrease the amount of said drug subsequently administered to said subject.

【权利要求译文】

1. 一种优化治疗免疫介导的胃肠道疾病的疗效的方法，包括：

(a) 向患有所述免疫介导的胃肠道疾病的对象施用提供6-硫鸟嘌呤的药物；和

(b) 测定患有所述免疫介导的胃肠道疾病的对象中6-硫鸟嘌呤或6-甲基巯基嘌呤的水平，

其中6-硫鸟嘌呤的水平低于约230 pmol/8x108个红细胞表明需要增加随后给予所述对象的所述药物的量，并且其中6-硫鸟嘌呤的水平大于约400 pmol/8x108个红细胞或6-甲基巯基嘌呤的水平大于7000 pmol/8x108个红细胞表明需要减少随后给予所述对象的所述药物的量。

该权利要求涉及使用硫鸟嘌呤药物治疗自身免疫性疾病。机体摄入药物后会在血流中产生药物代谢物。因为不同患者代谢这些药物的能力不同，因此对于一个特定的剂量，医生难以确定该剂量对于一个患者来说是太高（药物有害副作用风险升高）还是太低（药物可能不起作用）。

美国最高法院认为，以上权利要求仅描述了自然法则，即患者血液中药物代谢物的浓度与特定剂量可能不起作用或可能造成伤害之间的关联性，两个“其中”从句描述了代谢物浓度高于某个值可能会造成有害副作用以及低于某个值药物可能无效，并且告诉医生代谢物浓度高于或低于这些值“表明需要（indicates a need）”减少或增加药物剂量。

这两个从句仅仅告诉医生存在该自然规律，并且最多还建议医生在作出治疗决定时应当考虑所测量的代谢物水平。通过告诉医生测量代谢物水平并基于所描述的关联性考虑测量结果，权利人企图占有医生的后续治疗决定，而不论医生是否会根据测量结果及所描述的关联性改变给药剂量。

2、Vanda 2018 （Vanda Pharms. Inc. v. West-Ward Pharms. Int’l Ltd., 887 F.3d 1117 (Fed. Cir. 2018)）

1. A method for treating a patient with iloperidone, wherein the patient is suffering from schizophrenia, the method comprising the steps of:

determining whether the patient is a CYP2D6 poor metabolizer by:

obtaining or having obtained a biological sample from the patient; and

performing or having performed a genotyping assay on the biological sample to determine if the patient has a CYP2D6 poor metabolizer genotype;

and if the patient has a CYP2D6 poor metabolizer genotype, then internally administering iloperidone to the patient in an amount of 12 mg/day or less, and if the patient does not have a CYP2D6 poor metabolizer genotype, then internally administering iloperidone to the patient in an amount that is greater than 12 mg/day, up to 24 mg/day, wherein a risk of QTc prolongation for a patient having a CYP2D6 poor metabolizer genotype is lower following the internal administration of 12 mg/day or less than it would be if the iloperidone were administered in an amount of greater than 12 mg/day, up to 24 mg/day.

【权利要求译文】

1. 一种用伊潘立酮治疗精神分裂症患者的方法，该方法包括以下步骤：

通过以下方法确定患者是否为CYP2D6不良代谢者：

从患者获得或已经获得生物样本；和

对生物样品进行或已经进行基因分型测定以确定患者是否具有 CYP2D6 不良代谢基因型；

如果患者具有 CYP2D6 不良代谢基因型，则给患者内服伊潘立酮，剂量为 12 毫克/天或更少，如果患者不具有 CYP2D6 不良代谢基因型，则给患者内服伊潘立酮的剂量大于 12 mg/天，至多 24 mg/天，其中 CYP2D6 不良代谢基因型患者在内服 12 mg/天或更少后的 QTc 延长风险相对于如果伊潘立酮的给药量大于 12 毫克/天、至多 24 毫克/天时降低。

CAFC（美国联邦巡回上诉法院）认为，Vanda权利要求包括两个步骤：

（1）进行基因分型分析，以确定患者是否具有不良代谢基因型；

（2）基于患者基因型确定给药剂量。

虽然该权利要求也引用了自然规律（即患者基因型与QTc延长风险之间的天然关联性），这一点与Mayo案权利要求一样，但是，Vanda 权利要求还包括了“给药步骤”，以更安全地治疗患者，降低患者QTc延长的风险，这个给药步骤被认为使得权利要求整体上不再是专利法101条所排除的自然规律。

可能有读者已经注意到，Mayo权利要求也包括“给药步骤”（步骤a），但CAFC认为，Mayo的给药步骤仅仅是为了收集有关自然规律的数据，而未进一步利用该自然规律实现疾病的具体治疗或预防。CAFC连用5个“具体”来评价Vanda权利要求是一种使用“具体”剂量的“具体”化合物治疗“具体”患者的“具体”方法以实现“具体”的效果（a specific method of treatment for specific patients using a specific compound at specific doses to achieve a specific outcome）。

3、USPTO审查指南（MPEP 2106.04(d)(2)）

根据USPTO审查指南，为了使权利要求包括“利用该自然规律实现疾病的具体治疗或预防”这样的特征，权利要求必须明确包括实现具体治疗或预防作用的动作。例如，“向患者施用EGFR抑制剂”，或“向患者施用一个疗程的血浆置换”。但是，仅仅表示预期用途或应用场景是不够的，这样的反例包括 “给湿疹患者开具局部类固醇药物”，该表述并未明确该患者实际使用了该类固醇药物。

撰写权利要求时，需要注意以下三个因素，以使其避免被认为是单纯的自然规律：

a. 治疗或预防的动作必须“具体”而不能“概述”

• “具体”的例子：向具有不良代谢基因型患者施用低于常规剂量的β阻滞剂。
• “概述”的例子：向具有不良代谢基因型患者施用适当的药物。（该表述仅仅是一般性的指引。）

b. 治疗或预防的动作必须与所发现的自然规律相关

• 例1：权利要求限定了血糖水平超过250 mg/dl与酮酸中毒风险相关这一自然规律，并进一步限定“使用胰岛素治疗血糖水平超过250 mg/dl的患者”，该步骤与所发现的自然规律相关，即使用胰岛素降低血糖水平，从而降低酮酸中毒风险。因此，该步骤被认为是具体的治疗或预防动作，从而使权利要求整体不再是自然规律。
• 例2：权利要求限定了血糖水平超过250 mg/dl与酮酸中毒风险相关这一自然规律，并进一步限定“使用阿司匹林治疗血糖水平超过250 mg/dl的患者”，阿司匹林不是治疗糖尿病或酮酸中毒的已知药物，因此该步骤与所发现的自然规律无关，权利要求整体仍然是自然规律。

c. 治疗或预防的动作必须将所发现的自然规律付之于实际应用

• 例1：权利要求限定：（a）使用不同免疫方案以狂犬病疫苗免疫第一组家畜；（b）分析所述不同免疫方案是否使这些家畜发展出免疫介导的慢性疾病，以确定哪种免疫方案的风险最低。步骤（b）涉及智力活动，步骤（a）虽然是具体的给药步骤，但仅仅是为了步骤（b）而收集数据。因此该权利要求整体上仅仅实现了步骤（b）的智力活动，被排除在专利保护主题之外。
• 例2：在例1的基础上增加步骤（c）：使用最低风险的免疫方案免疫第二组家畜。步骤（c）将从步骤（b）中得到的信息付诸应用（改变了免疫的顺序和时间安排），使得第二组家畜罹患免疫介导的慢性疾病的风险降低。包含步骤（c）的权利要求不再是智力活动，而是将智力活动成果付之于实际应用。

二、欧洲专利局（EPO）

欧洲专利公约EPC Article 53(c)将“在人体或动物体上进行的手术治疗以及诊断和治疗方法” 排除在可专利性客体之外。

但是，对于什么构成了EPC Article 53(c)意义上的诊断方法，EPO与USPTO的审理思路完全不同。G 1/04设定了检验权利要求是否是诊断方法的标准，即“首先”看是否包括以下全部四个步骤（或阶段）：

（i）涉及数据收集的医学检查阶段；

（ii）将收集的数据与标准值进行对比；

（iii）找出任何显著性偏差；和

（iv）将该偏差归因于特定临床表现，即决策阶段。

缺少上述任何一个步骤均不属于诊断方法，而且方法是否还包含额外步骤也在所不问。但可以看出，一般的诊断方法或个性化医疗均涉及这四个步骤。

但要满足诊断方法的定义，还需要看这些步骤是否是在人体或动物体上进行的。不难看出，步骤（ii）至（iv）只涉及数据处理和思维判断，因而通常不是在人体或动物体上进行的。因此，大多数情况下，只需要考察步骤（i）是否符合“在人体或动物体上进行”。EPO明确人体或动物体必须在医学检查时存在于现场才可能使检查的步骤与人体或动物体发生相互作用。因此，如果检查是针对离体的样品进行的（即体外诊断），则不属于“在人体或动物体上进行”。

例如，EPO判例T 1328/08（决定日2012.5.10）的权利要求24：

24.  A method for in vitro diagnosis of allergies in a patient,

characterized in that

a serum sample from the patient is analysed for IgE immunoglobulins which bind to allergens, according to a method according to any one of claims 1 to 23,

whereby a microarray chip is used on which at least 10, preferably at least 50, still preferred at least 90, different allergens are immobilized, after which a positive reaction between the sample and the immobilized allergens is diagnosed as an allergy.

【权利要求译文】

24. 一种体外诊断患者过敏症的方法，其特征在于，

根据权利要求1至23中任一项的方法，分析来自患者的血清样品中与过敏原结合的IgE免疫球蛋白，其中

使用在其上固定有至少10种、优选至少50种、更优选至少90种不同过敏原的微阵列芯片，将样品与固定的过敏原之间的阳性反应诊断为过敏症。

EPO上诉委员会指出，该权利要求涉及过敏症的体外诊断方法，其方法步骤全部符合G1/04设定的四个步骤。但是，该权利要求并不包括与人体或动物体相互作用的步骤，因此不属于诊断方法（见决定理由10-12)。

EPO判例T1197/02（决定日2006.7.12）给出了依赖于人体存在才能进行步骤（i）的反例。权利要求1涉及评估对象视觉系统是否存在青光眼损伤的方法，原权利要求字数过多，此处经改写：

1. A method of assessing the presence of glaucomatous damage to the visual system of a subject, the method comprising steps of:

(a) generating and displaying a pattern obtained by a contrast-modulated grating pattern;

(b) presenting said pattern within the visual field of view of a subject;

(c) calculating the mean of the logarithm of the threshold values to determine the zone which produces the highest threshold value,

(d) ranking the threshold values; and

(e) comparing the maximally ranked threshold value with a standard value based on subjects of normal vision.

【权利要求译文】

1. 一种评估对象视觉系统是否存在青光眼损伤的方法，该方法包括以下步骤：

(a)产生并显示具有与观察由对比度调制光栅图案获得的空间倍频错觉一致的特征的图案；

(b) 在对象的视野范围内呈现所述图案；

(c) 计算阈值对数的平均值以确定产生最高阈值的区域，

(d) 对阈值进行排序；和

(e) 将排名最高的阈值与基于正常视力受试者的标准值进行比较。

步骤（a）属于额外辅助步骤，不影响是否构成诊断方法的判断。步骤（b）是收集数据步骤，要求对象观察所述图案，因而要求对象存在，并且该步骤涉及与人体的相互作用，其与步骤（c）至（d）一起满足了G1/04设定了四个阶段，因而权利要求1的方法属于疾病诊断方法，不能被授予专利权（见决定理由2）。

三、中国国家知识产权局（CNIPA）

中国专利法（2021）第二十五条第一款第三项明确排除了疾病的诊断和治疗方法作为可授权主题。《审查指南》第二部分第一章第4.3.1.1节规定“疾病诊断方法”需要同时满足两个条件：

（1）以有生命的人体或动物体为对象；和

（2）以获得疾病诊断结果或健康状况为直接目的。

此外，该节特别指出，如果一项发明从表述形式上看是以离体样品为对象，但该方法是以获得同一主体疾病诊断结果或健康状况为直接目的，则仍不能被授予专利权。

可见，CNIPA对于包含诊断类步骤的发明作出了严格的可专利性排除。一些按现行USPTO或EPO的审查标准可以授予专利权的发明在CNIPA亦难以授权。

实践中，大体上有两种策略可以克服基于专利法25.1.3的驳回意见：

（a）具体放弃，即在权利要求中明确主题为“非诊断”方法，但是该策略也有不奏效的时候，比如排除了诊断目的方案后剩余的非诊断目的方案不知何指。EPO也有类似的操作（disclaimer），见EPO审查指南Part H - Chapter V-9 4.1 (iii)。

（b）将权利要求主题改写为类似于瑞士型权利要求的写法，即试剂在制备特定用途的试剂盒中的用途。但是，不是所有的方案都适合于这样的改写。

近期，以计算机可读介质为主题的权利要求也被应用于诊断方法发明，从而将方法类权利要求转化为产品类权利要求，并且已在一些案件中获得授权。但是，这类权利要求的范围的解读还不确定，其具体保护作用和力度还有待司法实践来确认。

值得一提的是，《审查指南》第二部分第一章第4.3节指出，排除诊断方法可专利性的原因在于“人道主义的考虑和社会伦理”以及“以有生命的人体或动物体为实施对象无法在产业上利用”。然而，后一理由明显与该章4.3.1.1节的疾病诊断方法的两个判断条件矛盾，因为某些以有生命的人体或动物体为实施对象的非诊断或非治疗方法也可被授权（见该章第4.3.2.2(5)）。

此外，瑞士型权利要求最初只适用于“制药用途”，将其扩展至“制备试剂盒用途”是否具有合理性值得商讨，特别是在EPO已摒弃瑞士型权利要求并且其第二或更次医学用途权利要求也仅适用于药品的情况下，CNIPA是否会改变审查态度尚未可知。

四、总结

中美欧在包含诊断步骤的发明（典型地是个性化医疗）的权利要求审查态度迥异，此类发明专利申请的撰写应当考虑各地的差异，在说明书中铺设不同的主题描述，以便在各国审查时能够有相应的内容支持其权利要求，做到有备无患。

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作者：倪申文

编辑：Sharon

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