倪申文 | 从单抗到CAR-T，美国在解释35 USC 112的路上越行越远，中国创新药企该如何应对？

重点导读

一、Juno v. Kite案情回顾
二、Juno v. Kite案要点评析三、中国创新药企的应对措施四、结语

引 言

美国专利法第112条（pre-AIA112第一段/AIA 112(a)）规定，说明书应当包含对发明以及制造和使用该发明的方式和过程的书面描述（written description），这种书面描述应当完整、清楚、简明和准确，以使所属领域或最接近的技术领域的任何技术人员能够（enable）制造和使用该发明，并且说明书应当阐述发明人认为实施其发明的最佳方式。

美国联邦巡回上诉法院（CAFC）在Ariad v. Lilly中明确，§112(a)设定了书面描述和能够实施两个不同的要求。不论是在评价书面描述时还是在评价能够实施时，都应以权利要求的范围为标准。是否能够实施（enablement）需要借助In re Wands中设定的8个因素来评价是否需要过度实验，而书面描述的要求的核心在于显示发明人对所要求保护的发明的占有（possession）。

美国市场是创新药企全球专利布局的必选之地，近年来CAFC的一系列判例对生物医药专利的保护范围和撰写方式产生深远影响，其中两个里程碑式判例是关于PCSK9单抗的Amgen v. Sanofi案和关于CD19 CAR-T的Juno v. Kite案。

如果说前者开启了以§112扼杀生物大分子专利功能性权利要求的号角，那么后者则是其攻城略地的第一座大城，其将§112的解释对象从整体推动到局部，对创新药企的专利布局策略提出巨大挑战。本文对Juno v. Kite案的主要内容作出解析，并为中国创新药企在该案后的专利布局策略提出设计思路，以供参考。

Juno v. Kite案情回顾

Juno Therapeutics, Inc.诉Kite Pharma, Inc.销售的CD19 CAR-T产品Yescarta®侵犯US 7,446,190专利（“’190专利”），CAFC于2021年8月26日作出判决，推翻陪审团裁决，认定该专利不满足35 USC 112的书面描述的要求。

’190专利相关权利要求如下：

1. A nucleic acid polymer encoding a chimeric T cell receptor, said chimeric T cell receptor comprising

(a) a zeta chain portion comprising the intracellular domain of human CD3 ζ chain,

(b) a costimulatory signaling region, and

(c) a binding element that specifically interacts with a selected target, wherein the costimulatory signaling region comprises the amino acid sequence encoded by SEQ ID NO:6.

2. The nucleic acid polymer of claim 1, wherein the binding element is an antibody.

3. The nucleic acid polymer of claim 2, wherein the antibody is a single chain antibody.

5. The nucleic acid polymer of claim 3, wherein the single chain antibody binds to CD19.

CAFC指出，权利要求1和3宽泛地覆盖了靶向任何抗原的任何scFv，但’190专利说明书并未提供该宽泛范围内的代表性数量的实例，或界定该宽泛范围的成员的共同结构特征。

关于代表性数量实例，CAFC指出’190专利只提供了2个scFv，一个结合PSMA，一个结合CD19。虽然Juno声称这两个例子足以代表CAR环境下的所有scFv，但需要看到权利要求1和3均未限定具体的结合靶点，仅公开两个scFv无法提供足够的信息，以使本领域技术人员知道，如何识别出能够结合至权利要求范围内的无限数量的靶点的scFv。’190专利公开的内容不能证实发明人占有了结合至各种靶点的所有可能的scFv。

关于共同结构特征，CAFC指出’190专利没有提供有关特征、序列或结构的细节以使本领域技术人员确定哪些scFv将结合至哪个靶点。Juno声称，scFv具有相同的结构，均是由轻链可变区、重链可变区以及连接两者的连接子构成。但是，CAFC认为这种整体上的结构共性不能作为依据，因为具有相同结构、不同氨基酸序列的scFv会结合至不同的抗原。’190专利没有公开能够结合到具体靶点的scFv的共同结构特征，也没有公开如何区分能够结合和不能结合具体靶点的scFv。

有鉴于此，读者可能认为如果将权利要求限定至具体的靶点CD19（权利要求5）应该可以克服上述书面描述。事实并非如此。

对于权利要求5，CAFC指出，’190专利未提供任何CD19特异性scFv的细节，例如示例性氨基酸序列、形状或通用特征，而只提供了唯一的研发代码表示其使用的CD19特异性scFv的来源。鉴于在发明优先权日时仅有4-5个CD19 scFv是已知的，而可能的CD19 scFv成千上万且绝大多数是未知的，’190专利没有教导如何区别哪些scFv可以结合CD19，哪些不结合CD19，在缺少这样的指引的情况下，不能认为该专利满足了书面描述的要求。

Juno v. Kite案要点评析

CAFC上述判决有两点值得注意。

第一，在’190专利中，发明人的实际贡献并不在于scFv部分，而是在于CAR骨架，scFv用于CAR在优先权日前15年就是已知的。但即使如此，CAFC指出权利要求并非只保护骨架，而是包括了结合靶点的功能性scFv，其在既往判例中已明确，书面描述的要求无论是对于必要技术特征还是辅助技术特征，标准是相同的。

显然，即使是对于产品的已知且并非发明点的组分，使用功能性表述都被严格审查其书面描述要求，这是在Amgen v. Sanofi案之后，CAFC在解释§112的道路上向前迈出的一大步。

第二，在’190专利中，CD19 scFv的例子（以及PSMA scFv的例子）是以研发代码形式给出的，而未提供具体的序列信息，但这不是不满足书面描述要求的致命缺陷。CAFC指出，其既往判例已经明确，在序列是已知的情况下不应当要求必须在说明书中呈现这些序列，在本专利中，问题的关键在于，要在专利中提供其他手段来识别哪些scFv将结合至哪些靶点，例如共同结构特征。

然而，众所周知，针对同一个靶点的抗体或其scFv片段不可计数，序列千差万别，如果说它们有一个共同结构特征的话，那只能是它们在定义上的共同结构，而这种定义水平的共同结构特征已经被CAFC在该判决中明确否决。

那么提供什么样的内容才能满足书面描述的要求呢？CAFC在该判例中针对性地指出：“为满足书面描述，发明人需要表明他们占有了要求保护的发明，即结合至选定靶点的、作为CAR的一部分的所有scFv，无论已知还是未知”。然而究竟通过什么方式才能表明这样的“占有”，并没有明确的答案。

作为一个总的原则，CAFC在Ariad案中指出，对于一个概括的范围，可以通过“（1）提供代表性数量的落入该范围内的实例，或（2）提供该范围内的成员的共同结构特征”来充分公开。我们可以看到，在Juno v. Kite案中，CAFC正是遵循这个逻辑从这两点出发逐一进行分析的，并认定’190专利一未提供代表性数量的实例，二未提供范围内成员的共同结构特征，因此最终判令不满足§112书面描述的要求。

但是，似乎生物药中任何一个功能性特征都无法满足这两个条件中的任何一个，无论该功能性特征是对于一个产品的功能的整体描述，还是对一个产品的组分的局部描述（或称要素描述）。

例如，既然针对同一个靶点的抗体或其scFv片段不可计数，就无法通过提供“代表性数量”的实例来支持结合靶点/表位的功能性描述，因为无论如何都无法用一个有限数量来代表无限可能；也无法通过描述其共同结构特征来支持该功能性描述，因为序列千差万别，没有特别规律。这似乎让功能性限定至少在生物大分子的权利要求中丧失了生存空间。

不同于小分子化合物在寻求替代品时能够对某个化合物进行衍生化，获得多种可能性，生物药本身缺少这种结构和功能之间的明确对应性（如序列与其功能），生物药在寻求替代品时一般也不是基于对某个药品本身的改造，而在于遵循该药品发现的相同理念和逻辑去寻找另一个同质替代品。

典型地，对于抗体发现，使用的免疫原才是关键，而抗体的获得仅是在获得免疫原的情况下的随机概率事件，筛选次数越多，获得好的抗体的可能性就越大。如果仅能保护筛选的抗体本身，对于靶点（或表位）发现者来说，无疑与其对所属领域的技术贡献不匹配。与小分子药物相比，生物大分子领域其实更需要功能性限定来获得与发明人的贡献相匹配的专利保护。

CAFC还指出’190专利实际上“要求保护了要解决的问题本身，同时保护了该问题的所有解决方案，覆盖了在未来真正发明出的落入其功能性描述边界之内的任何化合物”。简而言之，专利不能保护未发明出来的内容，亦即不能保护未来发明。这个观点是世界范围内普遍承认的，它是反对功能性特征的金玉良言。

然而，这个观点在评述仅对产品的组分使用功能性描述的权利要求时变得异常脆弱。以’190专利为例，其权利要求1的保护范围无论多宽泛，也仅涉及编码CAR的多核苷酸，它无论如何不能覆盖以功能性描述表征的scFv或其他结合元件（binding element）本身，所以这样的范围并没有保护未来发明。当有新的scFv被发明出来，并且将其用于’190专利的CAR骨架，这实际上是对’190专利的使用，其理应受制于’190专利。

中国创新药企的应对措施

司法判决是政策调整工具，它一方面遵循法律和在先判例，一方面又兼顾科技与时代的发展，永远在公众与专利权人之间寻找利益平衡。在美国全面收缩功能性特征的概括作用的环境下，原创药企无疑面临更不利的局面，专利制度是否还能为其营造愿意持续高投入的法律环境，是否还有利于其获得市场独占性，需要原创药企积极思考并采取对应行动。

从全球主要市场来考虑，笔者认为，除了坚持功能性描述的权利要求之外，可以从以下几个方面来进行专利布局。

第一，挑出核心单独保护。

将发明核心与非发明点分离，单独保护核心。以’190专利为例，其发明核心在于CAR骨架中加入共刺激因子CD28。将权利要求撰写成包括CD28共刺激因子的CAR，而不涉及其余CAR组分，或可避免针对非发明点组分的功能性限定。

第二，罗列商业实施例。

在功能性特征不被允许的情况下，退而求其次，以马库什要素形式罗列可能的具体实例。这种情况下，笔者认为应以已上市或处于临床或临床前研究的实例为一组单独列出，这样的实例具有很高的成功可能性，因为已被证实或初步被证实有效。

而且，这样的列举可以阻断最可能的竞争对手入局。笔者并不赞同无差别的列出所有可能实例，因为这可能又导致另一个问题，即包含了不能实施的方案（即坏点，或称非法成员），而影响专利权的整体稳定性。

第三，撰写用途或方法权利要求。

在固有思维中，产品权利要求的作用要大于方法权利要求，但这种思维在药品专利中不一定正确。以目前幸存的重磅靶点专利PD-1单抗专利为例，其权利要求在欧洲是制药用途型权利要求，在美国是治疗方法权利要求，均仅以靶点PD-1来限定其范围。

用途或方法权利要求的实质是操作程序，其具有确定性，不像以功能性限定的产品权利要求那样对保护内容的不可获知。以’190专利为例，撰写成CD28共刺激因子在制备CAR-T中的应用或类似权利要求，可能既避开功能性描述又不失强大的保护范围。

结 语

35 USC 112的书面描述和能够实施对应两个不同的要求，但两者又是互相关联的，前者着重回答“是什么（what）”，后者着重解决“如何获得（how）”，当面对功能性特征时，两者似乎又统一了，因为功能性特征没有办法穷尽回答“是什么”，在缺少“是什么”的信息的情况下，就无从解决“如何获得”，这可能也是为什么Amgen v. Sanofi案以不满足能够实施（enablement）要求被无效，而Juno v. Kite案以不满足书面描述（written description）要求被无效，以不同理由得到相同结果似乎没有感觉到有什么实质性差异的原因。

CAFC在解释35 USC 112的路上越行越远，下一个攻占的领域是什么？ADC？很可能！毕竟第一三共与Seagen关于Enhertu的专利诉讼已经开始，德克萨斯东区法院的判决很可能被上诉至CAFC。第一三共在USPTO的PGR（post-grant review）的驳回也不代表涉案专利的最终命运，如果细看PGR文件，我们会发现§112条的能够实施和书面描述正是第一三共攻击Seagen专利的主要依据，让我们拭目以待吧！

作为中国创新药企，一份稳定的美国专利或者一套完整的美国专利家族，不论对于许可出口（license-out）还是在当地实施临床研究和产品上市，都是重要的战略储备。然而，这样的专利战略并非要等到去到美国时才进行布局，彼时已为时已晚。相反，它必须是在完成中国的首次申请时就已预埋在专利申请文本中。紧跟各国的最新判例，及时调整应对措施，是每个意欲出海的中国创新药企必须面对的课题。

倪申文专栏文章SPECIAL COLUMN

作者：倪申文

编辑：Sharon

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