金秋十月，硕果累累，在众多医药知识产权界专家、IPR、律师朋友的关心与支持下，第八届知产前沿医药论坛于2023年10月20日在上海龙之梦大酒店圆满闭幕。本次大会吸引了线上与线下、海内外近800位生物医药IP人士参加，现场交流互动热烈。
在10月18日的会前研讨会上，成都倍特药业股份有限公司知识产权总监窦夏睿博士为本次大会带来“仿制药困境与思考”。窦博士从一组数据开始，探讨仿制药开发过程中的专利规避与专利挑战两方面的困境与思考，知产前沿现将窦博士的现场主题发言内容整理成文，供知识产权业内人士参考学习。如需购买第八届知产前沿医药论坛直播回顾，请点击文末“阅读原文”（购买3天全程直播优惠价格为2666元）；如需开具发票，请添加工作人员Sharon：chanying_930。
目次
一、从一组数据开始二、仿制药的内卷三、多变的仿制药策略四、专利链接制度的问题与改进（仿制药视角）根据NMPA2023.9发布的《2022年度药品审评报告》显示，2022年受理的需技术审评的9301件注册申请中，化学药品注册申请 7054 件，同比增加3.92%；以注册类别来看，IND（同比减少6.97%）和NDA（同比减少14.14%）的量都有明显下调，而ANDA（同比增加29.37%）则有大幅度上升。由此可见，整个2022年度化学药品类别的申报数量的增加主要贡献来源于ANDA。从表象的数据可见：尽管链接制度建立之后，业内对仿制药的合规上市要求大大增加了，但其实并没有影响国内医药企业做仿制药的热情。这种状态的出现，与创新药的高度内卷和今年的“资本躺平”有很大的关系。新药的审评标准在不断提高，以及资本市场的现状导致国内创新药的后劲普遍不足。但是，作为一个企业每年可能需要有新的产品推向市场才是健康企业的状态。那么既然创新药的不那么好做了，大多数内资企业必然要转而从仿制的角度寻找出路。从国家和政策层面讲，仿制药有其独特的意义和重要性。一是实现药品普及。仿制药在市场上占据绝对分量，是我国应对人口规模大、人口老龄化问题、地区经济发展不平衡的现状需要。二是缓解医保压力。我国出生率不断下降、劳动力不足，经济下行，医保缺口将越来越大，仿制药及时替代原研创新药是非常有必要的；三是从行业发展的角度，仿制是创新的基础。一切的行业创新都是从模仿开始的，都需要有从0到1的过程。在仿制药的研发过程中，企业可以不断地积累经验和研发数据，从而为研制创新药打下人才和平台的基础。四是新药研发周期长风险大。一味地追求创新药会影响药品的普及。可见任何国家都不可避免地面对仿制药发展的问题，现实的数据也反馈出企业在专利链接制度下的反应，这也就开启了仿制药和其它行业一样，进入了全面内卷的时代。仿制药无论从价格上、速度上、成本上、合规上都是进入全面内卷的时代。第一，价格内卷。自从2016年六部委联合发文《关于做好国家谈判药品集中采购的通知》以来，国家对药价的控制思路越来越清晰了。创新药（专利药品）和独家品种通过价格谈判控制价格，平均降幅都在50%以上；仿制药则通过一致性评价，由国家背书仿制药的质量；进而落地链接制度，鼓励首仿，引导真正等效的仿制药加速替代；最后再用集采的方式控制仿制药价格。国家作为组织者进行团购，买方的议价能力越来越强。第二，速度内卷。仿制药的开发速度越来越关乎到能否收回研发成本，能否更多地占有市场份额。所以仿制药企业都争着抢首仿、保前三。因为只要市场上出现三家以上同品种仿制药，国家就可能启动集采，一旦集采启动，仿制药企业不能在第一批集采中中标，那么相当于无法抢先进入国内市场。第三，成本内卷。目前不仅医药企业，全国都面临着成本上升的问题。医药企业值得关注的是不断上涨的人工成本、环保成本、原料成本。生态环境保护日益重要，对于医药企业来说，研发、生产过程中有毒有害的排放物需要处理，环保的投入也越来越大。再有就是原料药，在集采的大背景下，如果不能很好地把原料成本控制好，就不具备成品的价格优势，集采中就可能会失利。因此大型企业都努力通过上下游一体化实现原料药的成本控制。而规模较小的企业力求在单一品种、高技术壁垒品种上形成独特优势来占有市场。第四，合规内卷。对于仿制药企业来说质量合规、数据合规、反垄断合规、反商业贿赂合规和营销推广合规都面临着比较大的挑战。根据A股医药板块2022年年报的数据，药企上市公司的销售费率明显高于全A股水平，销售费用超过年净利润也是普遍现象。2022 年上市药企销售费率的中位数为19.17%，而整个A股的这项数据仅为 3.3%。全面内卷时代，仿制药到底要不要做？从表象的数据和理论分析可以得出结论当然是肯定的。根据统计数据，2022年各国的仿制药平均价格（总销售额/总销量）来看，中国的仿制药价格甚至比美国还高，也就是说基本上在全球主流国家中，中国的仿制药价格是最高的。所以可见国家在监管上控制药品价格的意愿依旧会比较强烈，这也是一大趋势。因此对于仿制药企业来说，将会面临更大的压力和更复杂的竞争环境；仿制药企业的IP从业者们也随之更加内卷，工作内容也愈加复杂多样，不仅要紧盯原研专利，还要关注其他仿制药企业的研发和策略，不仅要懂专利，还要熟悉技术和注册，才能在竞争中取得优势。从知识产权从业者的角度来看，专利链接制度的建立确实是利大于弊的。过去对于医药企业来说一个项目的知识产权风险是未知隐蔽的，由于程序后置，企业可能缺乏做前期风险应对的动力；而现在面临的知识产权风险是明确具体的，链接制度下让矛盾前置，医药企业必须在立项之初就做好应对风险的准备。整体来说避免了信息不对称的风险，同时医药企业都开始高度重视IP，当然IP地位的提高伴随的肯定是压力的增大。与创新药项目不同，仿制药大多针对的是成熟产品，其有效性和安全性已经经过充分的市场检验，所以这不是仿制药项目关注的重点。成功的仿制药项目大多具有以下特征。第一是速度要快，这个快速的达成，不单单是研发速度够快够好，还包括了整体策略的选择正确。仿制药取得成功的第二考虑因素是成本，控制好成本是适应集采和占有市场的关键，这个成本不仅包括研发成本，还包括未来的生产成本。说到抢首仿的IP策略，无非就是规避和无效两种策略的来回切换，现实中的难点实际上是这个“来回切换”的过程非常复杂，需要考虑的因素很多。规避设计的优势是克服专利障碍的同时甩开仿制药竞争对手。比较典型的例子是原研为诺华的共晶药物“沙库巴曲缬沙坦钠片”，这个专利被登记在平台上，经过挑战后核心的权利要求还是被维持有效了。可以看到平台上多数企业对该专利做的都是3类声明。但是在今年8月，南京方生和医药科技有限公司高调宣布，其控股子公司南京一心和医药科技有限公司的沙库巴曲缬沙坦钠片正式获得国家药品监督管理局颁发的药品注册证。一心和拥有自主创新晶型且通过了生物等效（BE）临床试验，是我国首家申报的沙库巴曲缬沙坦钠片仿制药，也是全球法规市场首个通过自主创新突破原研专利壁垒成功获批上市的该品种药物。拥有“自主创新晶型且通过了BE”，将这个品种的上市时间“合法地提前3年”。同样的，达格列净在群雄逐鹿、一片混战中，最早提4.2类声明的是豪森和熙德隆，他们都对丙二醇二水合物晶型进行了规避。这两家都没有参与到后面专利无效的轮番混战中，在这个品种上赢得了先机。所以说如果技术强，可以在保证一致性的情况下有效规避，那不仅绕开了原研壁垒，同时还能甩开众多仿制药的竞争对手，取得速度优势。规避设计也具有一些劣势，如技术上的探索会增加研发成本，拉长研发周期；此外在注册方面，并不是所有的规避方法都可以被接受，注册具有不确定性会影响获批速度。例如“缩减标签”的问题，对于用途类专利，能否通过在说明书中删除相应的适应症而达到规避专利的目的，在注册法规层面是有高度不确定性的。也就是说如果CDE认为删除的动作会影响药品的一致性甚至安全性，有可能会不被允许。在美国也发生过类似的案例（参见GSK vs Teva案）。同时在市场层面，说明书的不一致，也会影响消费者对产品的认同度。这些都是需要在规避中考虑的地方。另一种途径无效专利具有相对比较彻底地解决问题、与研发进度并行不悖、在技术上或者注册方面达到一致性的可能性更高，有利于通过审评的优势。但现在专利无效的难度越来越大（做最坏的打算，尽最大的努力，争取最好的结果），专利无效的进度如果没有和自身的研发进度配合好，可能尽管无效成功了，反倒会让仿制药的竞争对手在速度上反超自己或者为自身树立更多的竞争对手。此外，按照目前的链接制度，如果完全依靠无效策略，一旦无效不掉的代价可能会比较大。主要是现在的制度中不存在声明转化的机制。例如北京福元的达格列净品种，该公司在2020年5月6日首次4类申报（专利链接制度前），并且在2021年10月获批上市。然而，在2022年11月，经地方知识产权局的行政裁决，判认定其产品落入‘489.X号组合物专利的保护范围而被迫撤网。（信息来自《重磅！最高院首例药链组合物专利确认落入案》邰红，等）后续该公司多次对达格列净的专利进行挑战专利而未成功。可以看到，在今年9月，福元又重新递交了达格列净的仿制药申报资料，对所有目前仍有效的专利都提出了 4.2 类声明。这可能是解决问题最稳妥的方式之一，但是，带来的弊端就是：排位从最早一下子到了最后，导致失去了竞争优势。首先是现行制度中缺乏声明转化机制。在规避设计与专利挑战之间并不应该是非此即彼的关系，两种策略中间应该有互相过渡的余地。还是看达格列净的例子，由于不存在声明转化的机制，所以有些公司的应对方法是：对同一件专利同时提4.1和4.2类声明 。这个解决问题的方法看起来奇怪但仔细想想好像又没问题，因为法律的确没明确禁止这种声明方式。这恐怕是仿制药企业为自己可以实现两种策略的转换想出来的可能的方式。按这种方式提声明的公司还不止一家。所以可见众多仿制药企业对转化声明的需求是非常强烈的。其次是应当优化制度和程序让案件数量控制在合理的范围。现行的做法是：如果涉争议的这个品种有两个剂量规格，原研登记了5件专利，如果仿制药厂家对5件专利都做了4类声明，那么会至少产生10个裁决。同案既走确认之诉又走确认之裁案量就会翻倍；大热品种短时间内多个企业同时涌向注册申报，案量激增。如果像上面提到的针对同一件专利既提 4.1 又提4.2，叠加上述因素，又可能会有多少个案子？加之，目前和链接相关的无效案件不会并案处理（为了明确首仿地位），相关的无效案件也会比一般案件要多。仍以达格列净为例，达格列净19家公司对相关专利申报了38件仿制药申请，每个申请都对4-6件专利提了声明，这些声明中含有4类声明的总量粗略统计有132个。可以想象一下，如果这么多声明最后都走到诉和裁，无论对于原研、对于仿制、对于裁决机关都是沉重的负担，会造成司法资源的严重浪费。达格列净的这几件晶型相关专利，每一件都有若干口审公告和无效决定。最多的一件公开可查的口审公告有13个，出了3份无效决定。可以看到，在现行制度下，各家资源是高度分散的，无法发挥规模规模效应；资源重复配给，造成大量的浪费。因此有没有可能形成一些利益共同体的联盟，改变这种群雄逐鹿的局面，让局势变得更加简单，同时也可以节约一些费用？这些问题值得所有医药企业和从业者思考和探讨。希望各位从业者，能客观地、站在国家和公众利益的角度去评价仿制药以及链接制度，不要让制度成为只保护其中一方利益的工具或者借口。对于各位仿制药企业的IP inhouse来说，也需要直面矛盾和压力，只有站在突破者的角度去审视过、研究过、挑剔过、挑战过别人的专利布局，才能知道未来自家的创新药在布局上可能面临的风险点。我们都走在从0到1的路上，愿我们的企业和从业者们，都能在这条路上找到最适合自己的生存之道。*免责声明：本次发言所有内容均来自互联网公开信息，为个人观点的表达；不包括且不代表本人现在或曾经就职的任何公司意见；本文中的观点及数据仅供学习参考，不得用于商业用途，亦不构成任何法律意见和建议。未经作者同意，不得转载。作者：窦夏睿
编辑：Eleven
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