李筠怡 | 人类遗传资源新规解读和企业应对政策
金秋十月，硕果累累，在众多医药知识产权界专家、IPR、律师朋友的关心与支持下，第八届知产前沿医药论坛于2023年10月20日在上海龙之梦大酒店圆满闭幕。本次大会吸引了线上与线下、海内外近800位生物医药IP人士参加，现场交流互动热烈。
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目次
一、人类遗传资源监管的定义和范围二、人类遗传资源管理——采集和国际合作（一）采集（二）国际合作三、人类遗传资源管理——对外提供和安全审查四、人类遗传资源管理——企业应对政策人类遗传资源监管的定义和范围
人类遗传资源监管发展历史悠久，1998年中国出台了《人类遗传资源管理暂行办法》，1999年上海开出了第一张的人遗国际合作的审批单，直至2019年《人类遗传资源管理条例》正式颁布和实施，逐步建立了我国人遗监管的框架。2021年我国颁布了《生物安全法》，将人遗的监管从此上升至法律层面。同时在广泛征集意见后，2023年6月1日，科技部发布了《中华人民共和国人类遗传资源管理条例实施细则》（以下简称“《实施细则》”），该《实施细则》在2023年7月1日起已正式施行。《实施细则》中内容的变化，将对未来创新药的研发，包括临床试验和国际化的推进，都将产生深远的影响。同时在今年7月和9月科技部分别出台了新版的行政指南和《常见问题解答》，进一步总结和回应了申报操作的问题。
《实施细则》的一大亮点在于突出基因组、基因数据，不包括细胞或含极少量脱落细胞的生物样本、临床数据、影像数据、蛋白质数据和代谢数据。通常而言，人类遗传资源包含了人类遗传资源材料与人类遗传资源信息。《实施细则》及新版指南、问题解答明确了不含细胞的人体分泌物、体液、拭子，可能含有极少量脱落、残留或游离细胞或基因的生物样本（包括血清或血浆等）不属于人类遗传资源材料，其背后逻辑在于不含细胞或含有极少量脱落细胞的组织，难以推导出基因信息，故暂时不将其纳入人遗监管范围。但如果血清或血浆是由采集全血处理获得，则按全血进行申报，全血纳入人遗监管范围。同时对于另一类监管重点人类遗传资源信息而言，限缩“人类遗传资源信息”的范围，将“人类遗传资源信息”限定为利用人类遗传资源材料产生的人类基因、基因组数据等信息资料，排除了以往的临床影像、蛋白质和代谢数据等。值得关注的是，新版指南肯定了ctDNA等核酸类的生物标志物应纳入人遗的信息范围，但不含人类基因、基因组数据信息的生物标志物（如临床影像数据）不应纳入人遗范围，因此对于生物标志物是否纳入人遗范围仍应一事一议做出判断。
在科研项目或者临床实验中，任何参与方若属于外方单位，此项目在国内只能以国际合作的形式进行，将受到非常多的限制。因此外方单位的范围和判断在实践中非常关键。2019年的《人类遗传资源管理条例》第二十一条对外方单位的定义是“境外组织及境外组织、个人设立或者实际控制的机构”，这意味着境外组织或个人所设立的机构无论外资持股比例大小均属于外方单位。本次《实施细则》的第二大亮点在于完善了外方单位的认定标准，明确了外方单位包括外资控股型企业、VIE架构的内资权益公司，但不包括外资参股企业、设在港澳的内资实控机构。《实施细则》采用“实际控制”的判断标准，下图为我们根据企业通常搭建的几类架构分别梳理每个架构下属于外方单位还是中方单位：
境内架构下，外资控股以及外资参股但外资股东支配决策或有重大影响时属于外方单位，但值得注意的是，《实施细则》并未明确企业部分外资投资人享有对企业经营事项的否决权时，是否构成外资股东对这个企业有支配或者有重大影响，从而导致被投公司属于外方单位。在公司融资和设置公司治理架构时需要特别考虑这个问题。
《实施细则》明确了红筹架构下的股权控制以及VIE（协议控制）均属于外方单位。VIE公司在国内工商登记的股权结构层面是一内资企业，但其境外股东是通过协议的方式进行控制，本次《实施细则》已明确其外方单位的性质，因此需要按照外方单位的监管体系来进行合规体系的梳理和强化。
第三类境外组织或个人，在理论上境外组织或个人属于外方单位，但此次《实施细则》规定，设立在港澳的公司如果母公司是中国企业，受中国内地的机构所控制的，则该港澳公司属于中方单位，，这将鼓励国内的企业通过港澳的平台和子公司去开展临床实验，进行人遗的申报。
人类遗传资源管理——采集和国际合作
（一）采集
（二）国际合作
《实施细则》在外方单位利用人遗资源开展的国际合作科学研究中增加了“为获得药品上市许可的临床研究中如涉及探索性研究部分”的国际合作审批情形。
同时《实施细则》明确了符合以下条件的国际合作项目不需要履行审批程序，但应当在开展临床试验前向科技部进行国际合作备案：
（1）为取得相关药品和医疗器械在我国上市许可；
（2）在临床医疗卫生机构利用我国人类遗传资源开展国际合作临床试验；
（3）不涉及人类遗传资源材料出境的。
在国合备案下，增加国际合作临床试验备案委托第三方检测机构的方式，包括人遗资源采集、检测、分析和剩余人遗资源材料处理等在临床医疗卫生机构内进行，或人遗资源在临床医疗卫生机构内采集，并由符合条件且具备资质的境内单位进行检测、分析和剩余样本处理。
在进行国际合作时，以往不需要提交中方和外方单位签署的合作协议签署版。但基于当前国际合作通过率相对越来越高，或是规范性越来越强的原因，新版指南要求提交签署版本。
此外，《人遗问题解答》规定，“若外方对于科学研究项目没有实质性的参与，不获取研究相关数据信息，不共享相应研究成果（例如外资制药企业仅为医疗机构的研究者提供临床研究用药或部分研究经费资助而不分享研究成果），则不需要申报国际科学研究合作许可/国际合作临床试验备案。” 也是对《实施细则》适用上的进一步澄清和松动。
国际合作方面，《实施细则》的第六大亮点在于优化了伦理审查的要求，细化国际合作研究审批的重大变更和非重大变更情形，补充国际合作临床试验备案应当办理变更申请的情形。在过去国际合作审批中对于伦理审查需要所有所在国医疗机构提供伦理审查的材料，此次《实施细则》对于外方单位提交资料不做强制性要求，只需认可中方单位的伦理审查意见即可。同时对于多中心临床研究而言，只要组长单位通过伦理审查后，便可进行申请备案或许可，此举提高了多中心临床研究的效率。当然如果是多中心临床研究这类项目是不能拆分之后进行申请的，还是要把它作为一个整体来进行申请。
另外，在国际合作的变更申请问题，按照风险高低区分了重大变更和非重大变更，进一步简化流程。举个例子，某国合项目原来获批采集数量是50例，后变更成53例，只增加了三例的情况下，在原来监管体系下，需要走变更流程。这次《实施细则》明确，方案或内容不变、且总量累计不超获批数量10%的，是属于非重大变更，只需要进行变更的说明，不需要再走变更审批申请。又比如说参与方的变更，涉及申办方、组长单位、CRO、第三方实验室变更是属于重大变更，其他的参与单位变更只需要提交一个变更说明。国际合作备案也是同样的逻辑，按照风险的类型区分为重大和非重大两个类型进行监管。总体来说这种分类管理的方式更有的放矢，可以简化过程管理流程。
人类遗传资源管理——对外提供和安全审查
对外提供人遗信息，归属于事先报告范围，其风险级别相对较低。
《实施细则》将备案制改为事先报告。“对外提供”是根据接收方是否为外方单位判断，而不是根据地域确定。也就是说外方单位可能也是一个国内企业，只要中方单位向这个国内企业提供了人遗信息，包括通过发邮件的方式，这也构成对外提供人遗传信息，需要履行事先报告程序。同时，如国合许可或备案的合作协议已约定由合作双方使用人遗信息，中方单位向外方单位提供人遗资源信息（包括按照数据管理约定范围内向EDC供应商或数据统计公司等外方单位传输人遗信息），不需要单独事先报告和提交信息备份。
在安全审查中，科技部在形式审查对外提供人遗信息阶段判断，而无需申请人另行主动提交申请。《实施细则》第七大亮点规定了对外提供重要遗传家系、特定地区人遗信息资源或人数大于500例的外显子组测序、基因组测序信息资源，需要安全审查。
根据《实施细则》，应当进行安全审查的情形包括：
(1) 重要遗传家系的人类遗传资源信息；
(2) 特定地区的人类遗传资源信息；
(3) 人数大于500例的外显子组测序、基因组测序信息资源；
(4) 可能影响我国公众健康、国家安全和社会公共利益的其他情形。
同时《实施细则》进一步细化了安全审查的工作流程，科技部会同相关部门制定安全审查原则，组织相关领域专家进行安全审查评估，按照随机抽取方式从专家库中选取评审专家进行安全评审（通常采用网络方式，必要时可以采用会议、现场勘查等方式），最后根据专家安全审查评估意见做出决定。
此外，在对外提供或开放使用人遗信息环节，还需要考虑是否涉及数据出境问题，包括根据《生物安全法》、《网络安全法》、《数据安全法》、《个人信息保护法》等规定遵守个人信息和重要数据出境相关要求、出口管制要求。
人类遗传资源管理——企业应对政策
基于新变化，如何搭建人遗的合规体系成为企业关注的重点问题。此涉及企业根据自身情况搭建制度流程和决策树。下图为企业对策树实例：
企业需要判断项目是否涉及到中国研究，考虑其中存在人遗问题。值得注意的是，人遗在每一个项目或行为中都可能会触发，其决策和判断是动态和持续的过程。下一步再进行判断其有无外方单位参与时，需综合考虑股权结构、公司的治理结构等。
基于专业顾问的意见，该项目都是中方单位则需判断研究是出于上市目的还是非上市目的，若为了上市目的的研究，以是否涉及到重要遗传家系、特定地区来区分其是否进行采集审批，若出于非上市目的，则需以涉及重要遗传家系、特定地区，或3000例以上来判断是否需要采集审批，及后续变更审批、总结报告。如果涉及到外方单位，同样逻辑需要判断项目是上市目的还是非上市目的研究，再判断是审批还是属于备案，如果存在探索性研究部分，需要进行审批流程。在此过程中，侧重于基因相关的数据备份，最后考虑流程中的变更审批或备案，最后注意出具总结报告。综上，企业可以将不同风险识别和干预、申报类型和重要节点嵌入到SOP流程管理中，以对人遗合规进行全流程管理。
窦夏睿 | 仿制药困境与思考
作者：李筠怡
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