每周一播|第六期Cell周报-线粒体酶作为免疫抑制剂与维生素B12的“粘合剂”（重磅推荐）

iNature：多伦多大学Shlien等人进行了人类癌症超突变的综合性分析；美国国立卫生院Rehermann等人揭示野生小鼠肠道微生物促进宿主健康及提高抗病能力；剑桥大学Campbell等人揭示癌细胞与正常组织进化选择的特征；哈佛医学院Mootha等人揭示CLYBL使Itaconate与维生素B12联系在一起。

1多伦多大学Shlien等人进行了人类癌症超突变的综合性分析

通过对儿科和成人患者的> 81,000个肿瘤的测序分析，包括由化疗，致癌物质或种系改变引起的超突变的肿瘤，对突变负担进行了广泛的评估。在以前与高突变负担相关的肿瘤类型中检测到超突变。复制修复缺陷是一个主要的因素。我们发现复制修复相关DNA聚合酶中的新的驱动突变和微卫星不稳定性和复制修复缺陷对突变负荷量表的显著影响。无论肿瘤的组织来源如何，突出了导致超突变的进化动力学的相似性。诸如紫外光的诱变剂涉及意想不到的癌症，包括肉瘤和肺肿瘤。这些数据将为肿瘤分类，基因检测和临床试验设计提供参考。

亮点：

• 突变负担分析揭示了新的驱动因素：POLE和POLD1中的突变；

• 复制修复缺陷的时间决定突变特征组成；

• 从肿瘤测序鉴定到了生殖细胞复制修复缺陷；

• 突变“负担”和特征具有筛查，监测和治疗的价值。

原文链接：

http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)31142-X

2美国国立卫生院Rehermann等人揭示野生小鼠肠道微生物促进宿主健康及提高抗病能力

理解基本生物现象的最重要的实验室模式生物是小鼠，但是建立复杂疾病方面受到很大的限制。由于微生物群是哺乳动物生理学的主要因素，Rehermann等人旨在确定一种自然演化的参考微生物群，以更好地概括实验室外自然界相关的生理现象。在全球21个不同的小鼠群体中，Rehermann等人鉴定了与标准实验室小鼠品系的相关性。其细菌肠微生物组与其实验室小鼠对应物显著不同，并在几代中转移到实验室小鼠中并保持在其中。用天然微生物群重构的实验室小鼠表现出炎症减少和流感病毒感染后存活率增加，并对于抗诱变/炎症诱导的结肠直肠肿瘤发生的抵抗力明显提高。通过展示天然微生物群体特征，研究结果可以发现自然界相关的保护机制，改善自由生活哺乳动物复杂疾病的建模。

亮点：

• 来自马里兰州的野生小鼠是最接近标准的亲属实验室小鼠品系；

• 野生小鼠和实验室小鼠的肠道微生物明显不同；

• 野生小鼠肠道微生物群可以在实验室小鼠中生存；

• 天然肠道微生物群可改善病毒感染和肿瘤发生过程。
  

原文链接：

http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)31065-6

3剑桥大学Campbell等人揭示癌细胞与正常组织进化选择的特征

癌症的发展是基于体细胞突变和克隆选择，但现在缺乏癌症进化选择的定量测量。剑桥大学Campbell等人调整了分子进化的方法，并将其应用于29种癌症类型的7,664种肿瘤。与物种进化不同，正面选择胜过癌症发展过程中的负面选择。随着突变负担的增加，驱动基因突变的数量增加，但不是线性的。

亮点：

• 与生殖细胞不同，体细胞主要通过正向选择进化；

• 几乎全部（〜99％）的编码突变是耐受的并且逃避负选择；

• 全面估计每个肿瘤驱动的编码突变；

• 一半的驱动编码突变发生在已知的癌基因之外。
  

原文链接：

http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)31136-4

4哈佛医学院Mootha等人揭示CLYBL发挥功能牵涉到维生素B12结构特性

CLYBL编码在线粒体普遍表达的一种酶，在所有脊椎动物非常的保守，但是细胞中的活性是未知的。其纯合突变在健康的个体中似乎是容忍的，到目前为止，B12循环水平降低是唯一确信的表型。在这里，通过结合酶学，结构生物学和代谢组学，哈佛医学院Mootha等人揭示，CLYBL作为哺乳动物细胞中的柠檬酰 - 辅酶A裂解酶。缺乏CLYBL的细胞积累了柠檬酰-CoA，是C5-二羧酸代谢途径中的中间体，包括衣康酸酯，最近鉴定的人类抗微生物代谢物和免疫调节剂。另外，CLYBL缺失导致线粒体B12代谢中的细胞自主性缺陷，而itaconyl-CoA是线粒体B12依赖性甲基丙二酰辅酶A变位酶（MUT）的底物类似物，是一种抑制剂。我们的工作阐述可人类CLYBL的独特功能，并揭示暴露于免疫调节代谢物衣康酸酯的结果是B12的失活。

亮点：

• CLYBL作为哺乳动物细胞中的柠檬酰 - 辅酶A裂解酶;

• CLYBL的突变导致细胞线粒体B12的自主缺失；

• 衣康酸酯-CoA酯通过模拟B12结构，直接抑制MUT。
  

原文链接：

http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)31182-0

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