基于新法背景下的中美欧化学原料药注册之关联/独立审评异同

前言

正值国内药品相关法律法规重大变革时期，医药领域人员无不密切关注，尤其是从事或参与药品注册申报事务的同僚们，对新法翘首以盼、苦苦等待，真等发布了又不免殚思竭虑、苦于研读，只求赶快出台细则方可落下心头悬着的石头、一解心中苦闷，总之免不了一个苦字，人生不就是苦中作乐嘛。

说回正题，‹化学原料药关联/单独审评审批›已正式载入前几日刚发布的《药品注册管理办法》，对国际注册有过了解的人从中很容易嗅到跟体系较成熟的欧美原料药注册制度的相似味道，但隐约又觉得有哪里不同。我们西学中用的特点一向是，跟国际接轨的同时保有中国特色，所以我国越来越强大，希望未来的药品注册管理体系也能如此。

截至到本文撰写时，与管理办法配套的原料药注册的指南和细则尚未出台，不过关联/单独审评审批的整体基调已经定下，有必要开始对中美欧原料药制度进行一番比较，一来避免对多国法规之间认识的混淆，二来向国际大佬学习以对将来可能发生的改革有所心理准备。本文主要参考国内近期发布的重磅药管法律法规以及原料药相关指南公告、欧盟的ASMF和CEP程序以及美国FDA的DMF制度，从关联/独立审评的角度对比其异同之处，对自己的学习内容做一个总结，也希望能跟看到这篇文章的同行一起学习，如发现不当或不足之处还请不吝赐教，欢迎在文章下方留言讨论。

下面分别对中美欧的化学原料药注册程序进行分述，最后进行对比总结。

01

中国

继2019年7月16日NMPA发布进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告（2019年第56号），在原2017年第146号文基础上，对原辅包登记平台的使用和登记资料要求进行了详细说明之后，2019年09月17日颁布的新《药品管理法》第二十五条规定“在审批药品时，对化学原料药一并审评审批”，而在近期2020年3月30日发布的《药品注册管理办法》第十四条正式明确建立「关联审评审批制度」，并在第三章第三节第四十一至四十四条专门对此进行说明，同时提及「单独审评审批」。这一系列法规前后呼应，一步步将原料药关联/独立审评审批正式推向历史的舞台，不过这舞步还需要更多细则和指南才能跳得流畅自如不卡顿。目前在国内进行原料药注册的程序如下：除了选择与制剂一并提交资料的原料药外，一般原料药需要在登记平台上进行登记。

图1 原料药平台登记流程

2020年1月17日CDE对原料药登记平台进行了更新，在CDE官网申请人之窗点击原料药登记后即进入新的原料药登记平台，首页即是《原料药申报登记资料提交说明》，需要仔细阅读和遵循，按要求填写登记表，否则免不了被补正。目前平台上可选的登记表类型有以下5种，包括三种首次登记和两种变更登记：

图2 新登记表类型

新登记表与旧表相比加了一些新的项目，其中新加的前三项即与刚出台的法规高度一致。新国产原料药登记表与港澳台和进口原料药登记表第1和3项略有不同，第2项审评程序则完全一致，这说明关联/独立审评审批程序对于国产、港澳台和进口原料药一视同仁，无甚差别。如果选择了单独审评，还需填写“境内已上市药品制剂信息”，证明其为该原料药为“仿制或进口境内已上市药品制剂所用的原料药”。

图3 国产原料药首次登记的登记表前三项

图4 港澳台和进口原料药首次登记的登记表前三项

图5 港澳台和进口原料药首次登记的登记表前三项（选择单独审评后）

中间新加的两项为“有效期”和“包材来源”，要求提供包材的“批准文号/注册证号/登记号”。而包材不再单独审批，不再授予批准文号/注册证号，那么未来只有登记号适用。原料药的包材是否需要登记这个问题一向令人困惑，官方发补有时会要求登记包材，但不强制要求的情况似乎更多，新《药品注册管理办法》中所说的关联审评的包材应该指的是与制剂直接接触的包材，然而新登记表中又专门突出包材来源，难道以后原料药与其内包材也要关联审评？且让我们拭目以待。

图6 原料药首次登记的登记表第8和9项

最后新加的项目是关于“缴费”，从目前登记表的可选情况来看，无论是单独审评还是关联审评，产品所有权人、生产企业和注册代理机构中任何一方都可以负责缴费。登记表中选了谁，缴费通知单上的缴费人就写的谁。

图7 原料药首次登记的登记表上的缴费选项

登记表信息填写完毕，点击“提交”，系统即生成该原料药的登记号（Y+四位年号+7位顺序号）。继续点击“填写资料”，选择提交方式，填写光盘盒和档案封面信息。最后打印登记表、光盘盒封面和档案封面，按要求签字盖章，与刻入光盘的电子登记资料（按照2016年80号文要求，文档格式须为docx）一起现场或邮寄递交至CDE。CDE对提交的资料进行形式审查，5个工作日内给出审查结果，如有问题，发补正通知书；初次审查没有问题或补正资料满足要求后发受理通知书，是否需要收费或检验会在受理通知书上注明，如需要，则与受理通知书一同发放缴费通知书、检验通知单。

图8 原料药受理通知书示例（近期）

原料药登记成功后，在CDE官网的《原料药、药用辅料和药包材登记信息公示》页面（网址：http://www.cde.org.cn/yfb.do?method=main）进行公示，“与制剂共同审评审批结果”状态标识为“I”。

图9 CDE官网原料药登记信息公示截图

根据2015年53号文公布的药品注册收费标准以及NMPA官网上公布的《行政许可事项收费目录》，国产仿制药注册-无需临床试验的生产收费18.36万，进口仿制药注册-无需临床试验的上市收费36.76万，是国产的两倍；国产新原料药申请生产收费21.6万，进口新原料药申请上市29.695万。我们近期收到的进口仿制原料药的缴费通知单收费即36.76万，预测未来可能会按照新的注册分类调整收费标准。收到缴费后，选择单独审评的原料药即启动审评程序，《药品注册管理办法》第九十六条（三）规定“单独申报仿制境内已上市化学原料药的审评时限为二百日”；选择关联审评的，原料药登记人将原料药登记号和使用授权书发给制剂申请人，当制剂启动审评时，原料药审评程序同步启动，《管理办法》第九十六条“关联审评时限与其关联药品制剂的审评时限一致”，而一般“药品上市许可申请审评时限为二百日”，如不考虑制剂优先审评审批的情况，单独审评和关联审评时限相同，都是200个工作日，长达9个多月，加上第一百条“行政审批决定应当在二十日内作出”，正好10个月。
注册检验：根据《药品注册管理办法》第五十八条，“发现申报资料真实性存疑或者有明确线索举报，或者认为有必要进行样品检验的，可抽取样品进行样品检验”“审评过程中，药品审评中心可以基于风险提出质量标准单项复核”。这些是对药品注册检验的要求，相同原则对于原料药应该同样适用。
现场核查：根据《药品注册管理办法》第四十五条，“必要时”对药品注册申请所涉及的化学原料药开展延伸检查，“基于风险”决定是否启动药品注册生产现场核查。
审评审批结果：根据《药品注册管理办法》第四十四条，未通过关联/单独审评审批的，发给化学原料药不予批准通知书，原辅包公示平台上状态标识仍为“I”，同时关联审评的药品制剂申请不予批准；关联/单独审评审批通过的，登记状态标识变为“A”，发给化学原料药批准通知书及核准后的生产工艺、质量标准和标签，化学原料药批准通知书中载明登记号。

图10 原料药关联审评审批程序

图11 原料药单独审评审批程序

02

美国

FDA的DMF（Drug Master Files）包含四种类型（II，III，IV，V），原料药归属于II型（Type II）。在提交DMF之前，需要预先获得一个DMF号，之前是通过给FDA特定邮箱发邮件，最近DMF指南也在时隔30年后开启正式修订，根据最新的草案，DMF号申请路径现在分为两种，一种是通过CDER NextGen Portal平台申请，另一种还是通过邮箱申请，现在这两种路径已经开始施行了。原料药的DMF由FDA下设的CDER评审。2018年5月起，FDA要求原料药DMF必须是eCTD格式，这个DMF号要写入eCTD的M1的cover letter中，eCTD通过FDA网站上的ESG通道线上电子提交。FDA对收到的资料进行行政审查，检查行政信息的完整性，时间约2~3周，如果没有问题，会发给Acknowledgment Letter，上面包含DMF号、原料药名称、DMF类型和holder名称，这些信息也会在FDA官网上每个季度更新的List上公示，原料药状态为“A”（Active）；如有问题，会通知持有人或代理补充或修改信息，以增补形式进行答复。FDA希望DMF holder为生产商，如果不是生产商，应提供声明表示承担对于原料药生产的全部责任。
当仿制原料药DMF（Type II DMF）被制剂ANDA或PAS引用之前，应向FDA申请对DMF进行完整性审查（Completeness Assessment，CA），目的是保证之后关联审评时不会再因为完整性问题而要求补充资料。FDA建议前至少在引用的制剂申报6个月前提交完整的DMF并一次性缴费。在GDUFA下，2020财年的DMF fee为$57,795，该费用每年有所浮动，可由DMF holder或关联制剂申请人支付。FDA在收到DMF fee之后一般在60天内会完成审查。CA要求DMF中仅涉及一个API和一个生产工艺（可以涉及多个工厂），多个工艺应分开写入不同的DMF。如果FDA认为信息不完整，会发GDUFA DMF Incomplete Letter缺陷信，要求补正或更新DMF。完整性审查通过后，DMF号公布在每周更新的“Type II DMFs - Available for Reference List”中，提示原料药DMF已经可以在接下来的制剂申请中被引用（Available for reference）。CA通过只表示DMF可以支持引用它的制剂的提交，不保证引用接下来该原料药或关联制剂一定会获得FDA认可或批准。

图12 FDA的DMF关键要求

原料药的关联制剂审评时对原料药技术内容一并进行审评（full Scientific Review），通过完整的技术审评方可确定DMF中信息是否足够支持对制剂的批准。关联审评时不再对DMF收费。原料药DMF审评时间依附于制剂的审评周期，主要取决于制剂的复杂性和资料的完整性。以典型的ANDA为例，通常ANDA资料递交后的第一轮审评约6个月，审评期间FDA会以电话会议或电子邮件方式与DMF holder沟通DMF疑问或缺陷，第一轮审评结束后发DMF的缺陷信Complete Response Letter（CR）；DMF holder对CR进行回复（最好30天内）后，随制剂一起进入第二轮审评；第二轮审评期间可能发Information Request Letter（IR），IR需要快速回复（通常10~30天）；待缺陷全部关闭后，DMF审评结束后的一个月之内发First Adequate Letter（FA）；最后ANDA审评结束，获批后1个月之内发No Further Comment Letter（NFC）。在关联制剂批准前，FDA大概率会对原料药工厂进行cGMP现场检查（PAI）。当与DMF关联审评的制剂通过审评后，非美国本土的原料药工厂每年需要向FDA缴Facility fee，该费用约6万美元，比较稳定，每年变化不大。

图13 理想的ANDA Type II DMF审评周期

03

欧盟

欧盟的原料药申请分为CEP、ASMF和EU-S程序。CEP，即欧洲药典适用性证书，为单独审评审批，只适用于已收载于欧洲药典中的物质，原料药生产商（无国别和地区限制）获得CEP证书（每个证书有唯一编号，该编号为递交eCTD后EDQM分配）后，使用该原料药的制剂商在申报制剂注册时，只需附上CEP证书复印件，不再需要提供原料药部分资料。ASMF，即Active Substance Master File，适用范围比CEP广，涵盖尚未收载于欧洲药典的新原料药或仿制原料药以及已收载但超出欧洲药典各论控制范围的原料药，ASMF号需在递交资料前申请，资料分为公开部分（AP）和保密部分（RP），AP可分享给制剂商，RP由原料药厂商递交。EU-S，适用于所有原料药，原料药全部资料作为制剂申报资料的一部分与制剂一起申报，无保密且不独立。CEP可单独申报，在关联制剂申报前CEP必须获批；ASMF在其关联制剂申报时才能申报，递交时间通常为制剂申报前后1个月内；EU-S则完全依附于制剂。CEP或ASMF的持有人可以为原料药生产商或或其授权代理商。

从2020年1月1日起，EDQM强制所有的化学原料药CEP申请都要以eCTD格式递交，M1部分需要包含专用申请表（application form），eCTD通过CESP平台进行提交。如果资料没问题，EDQM会在5个工作日内会发给申请人受理通知（Acknowledgement of Receipt），启动审评。申请人收到缴费通知后按时缴费。一般非无菌化学原料药的新申请CEP的费用为5000欧元，无菌化学原料药为8000欧元。新申请的第一轮审评期限为5个月，根据审评结果，直接发CEP证书的概率非常小，如果EDQM认为问题程度较大，第一次发补回复的时限为6个月，EDQM对第一次发补回复的审评时限为4个月，如有二次发补，二次发补回复的时限为3个月，二次发补回复的审评时限也是4个月；如果问题较小容易解决，发补回复及其审评的时限均为1个月。发补最多两次。审评通过后发给CEP证书，证书有效期为5年，到期前6个月内进行再注册（Renewal），除另有要求外，一般再注册获批之后CEP证书永久有效。EDQM会在每月的月报中公布批准的CEP，CEP证书相关信息也可以在证书数据库（Certification Database）中查询到。

图14 CEP新申请流程

ASMF的审评时间取决于关联制剂的审评时间。欧盟制剂的审评程序分为集中程序（CP）、非集中程序（DCP）和成员国互认程序（MRP）、单一国程序（NA）等。其中集中程序由EMA进行，在申请资料递交后，技术审评时限为210天，审评结论（CHMP scientific opinion）提交给欧盟委员会（EC）后，EC在67天内决定是否授予上市许可。DCP程序分为四个阶段，形式审查14天，主审国和参审国审评120天，申请人回复缺陷和沟通90天，最后证书授予30天。

CEP和ASMF对原料药的样品检验也是基于风险，大概率不会要求提供样品。当官方提出要求提供样品时，则必需提供。对于CEP，现场检查可以在发证之前或之后，属于抽查性质，取决于EDQM，也可以由厂商主动提出，EDQM接到申请后安排检查。而对于ASMF，主要由制剂商对制剂和原料药的GMP负责，制剂商可以自行安排供应商审计或委托第三方进行审计，官方可能基于风险进行延伸检查。

图15 EDQM现场检查收费标准

04

中美欧化学原料药注册异同

从关联/单独审评的角度，对中国原料药关联审评审批、美国DMF和欧盟ASMF进行横向对比，对中国原料药单独审评审批和欧盟原料药CEP程序进行对比，列表对比如下表1和表2所示。
表1 中美欧化学原料药关联审评审批之异同

表2 中欧化学原料药单独审评审批之异同

05

小结

通过对中美欧化学原料药的注册程序对比可知，虽然在执行细节上各有特色，基本管理理念趋于一致。对于关联审评审批，原料药的审评结果与制剂申请人也即之后的上市许可人的利益密切相关，原料药厂商和制剂商要通力合作保证药品质量，制剂商的压力、责任和风险更大；而通过单独审评审批，对原料药质量的官方认可，将大大增加原料药生产商对制剂商的吸引力以及在市场上的竞争力，原料药厂商更有动力提高生产和质量管理。通过借鉴国际经验，结合本土实际，不断健全原料药的关联/单独审评审批制度，从源头保证药品质量，为广大人民群众的用药安全提供了更加坚实的保障。
▲转载声明：本文转载自「康利华咨询」。

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