FDA 批准全球首款靶向 GPRC5D/CD3 的双特异性抗体用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤
8月10日，强生公司宣布美国 FDA 批准 TALVEY™ (talquetamab-tgvs)，用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者。
“在这项临床试验中，包括先前接受过BCMA靶向双特异性或CAR-T细胞疗法治疗的重度预处理患者，观察到了 talquetamab 具有临床意义的疗效和安全性。Talquetamab 作为一种首创疗法，为这种难以治疗的血癌患者提供了一种新的选择”。
加州大学旧金山分校临床医学教授、多发性骨髓瘤项目主任 Ajai Chari 说：
多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma）是一种涉及浆细胞的恶性血液肿瘤疾病。之所以称为多发性骨髓瘤，是因为这种癌症通常会影响身体的多个部位，如脊柱、头骨、骨盆和肋骨等。正常情况下，浆细胞会产生抗体来帮助抵抗感染，但在多发性骨髓瘤中，异常的浆细胞开始不受控制地增殖并聚集在骨髓中，导致骨骼破坏、贫血、肾功能问题等一系列临床症状。
复发或难治性多发性骨髓瘤（Relapsed or Refractory ，简称RRMM）是肿瘤学领域中用来描述多发性骨髓瘤特定阶段的术语，是指在疾病在经历一段好转期后复发或之前的治疗尝试未能得到充分响应的情况。
RRMM 的发病机制涉及多个因素过程，包括遗传突变导致浆细胞克隆增殖和异常增长；异常的免疫系统功能使得浆细胞逃避免疫监视；骨髓微环境的异常改变也促进了肿瘤细胞的生长和存活等。
MM 的一个重要特点是克隆异质性。随着病情的发展和患者接受各种治疗，不同的克隆可能会出现并成为优势克隆，从而导致复发/难治性 MM 患者出现典型的耐药性。
针对 RRMM 的治疗往往极具挑战性，通常需要采用更复杂的治疗策略，包括新型药物、免疫疗法、干细胞移植等，以期获得更好的治疗效果。
根据统计，截至目前，全球共有超30个复发性多发性骨髓瘤药物，覆盖17个靶点。 包括 Bristol Myers Squibb、Johnson & Johnson、Sanofi、2seventy Bio 等公司均有临床3期药物正在研发。
从靶点的角度看，不同的药物管线靶点差异较大。包括BCMA、CD3、CD38、GPRC5D、CRBN、SLAMF7等靶点在药物研发中得到了广泛应用。
Talquetamab 是一款双特异性 T 细胞接合抗体，它同时靶向T 细胞表面的 CD3 受体以及GPRC5D。GPRC5D 是一种新型药物靶点，属于Class C 类的G蛋白偶联受体，它在一些正常细胞上存在，但在骨髓瘤细胞上过度表达。
根据 umabs 抗体数据库提供的 Talquetamab 相关信息，该抗体为全 IgG4 双特异性抗体，开发平台为杂交瘤和噬菌体展示，经人源化工程改造，给药方式为皮下注射。
2017年，强生团队首次提交关于 Talquetamab 抗体开发的世界专利 (WO2018017786)，提及该专利提供了特异性结合 GPRC5D 的抗体。所提供的抗体可用于诊断、治疗或监测表达 GPRC5D 的癌症的进展、消退或稳定性；确定患者是否应接受癌症治疗；或确定受试者是否患有表达 GPRC5D 的癌症，从而是否可接受 GPRC5D 特异性抗癌疗法的治疗。
围绕 GPRC5D x CD3 相关的抗体发现，强生团队一共有 8 项相关专利申请获得审批，并围绕 MM 和 RRMM 开展多项临床研究。
来源于，https://umabs.com/
22年12月，强生团队首次在《新英格兰医学杂志》撰文，发表了 T 细胞重定向的 GPRC5D 双特异性抗体 Talquetamab，用于治疗多发性骨髓瘤的临床1期研究成果。
结果显示，232 名患者接受了 talquetamab 治疗（102 人静脉注射，130 人皮下注射）。中位随访时间分别为11.7个月（接受405微克剂量的患者）和4.2个月（接受800微克剂量的患者），出现应答的患者比例分别为70%和64%。应答持续时间的中位数分别为10.2个月和7.8个月。
两种皮下注射剂量（每周每公斤 405 微克和每隔一周每公斤 800 微克）下，常见的不良反应是细胞因子释放综合症（分别占 77% 和 80% 的患者）、皮肤相关事件（分别占 67% 和 70%）以及口腔溃疡（分别占 63% 和 57%）；除 1 例细胞因子释放综合症外，其余均为 1 级或 2 级。
根据本次强生官网的信息，在提交给 FDA 的审批申请中，包括最新的临床研究数据。Talquetamab 的临2期 Monumen TAL-1 研究纳入了既往接受过至少四种疗法且既往未接受过T细胞重定向疗法的患者（187人），结果显示总体反应率（ORR）很有意义。在 0.8 mg/kg的SC 双周剂量下，73.6%的患者达到了ORR。在首次应答近 6 个月（0 至 9.5 个月）的中位随访中，58% 的患者获得了很好的部分应答（VGPR）或更好的应答，其中 33% 的患者获得了完全应答（CR）或更好的应答。
在每周 SC 剂量为 0.4 mg/kg 的情况下，73.0% 的患者获得 ORR。在首次应答后近 14 个月（范围为 0.8 至 15.4）的中位随访中，57% 的患者获得 VGPR 或更佳，其中 35% 的患者获得 CR 或更佳。
值得注意的是，TALVEY™的安全性简介包括细胞因子释放综合征和神经毒性的 "警示框": 警示和注意事项 "包括口服毒性和体重下降、感染、细胞减少症、皮肤毒性、肝毒性和胚胎-胎儿毒性。最常见的不良反应（≥20%）为发热、CRS、消化不良、指甲紊乱、肌肉骨骼疼痛、皮肤紊乱、皮疹、疲劳、体重减轻、口干、皮肤干燥症、吞咽困难、上呼吸道感染、腹泻、低血压和头痛。最常见的 3 级或 4 级实验室异常（≥30%）是淋巴细胞计数减少、中性粒细胞计数减少、白细胞减少和血红蛋白减少。
根据统计，目前靶向 GPRC5D 的新药研发管线一共21项，除强生公司刚获批的 Talquetamab 外，约10项处于临床研究阶段，另有10项处于临床前研究阶段。
值得一提的是，新的治疗性药物类型，除双特异性抗体和 ADC 产品外，CAR-T 和CAR-NK 在该靶点上成为了主力军。多项由国内生物技术公司分别开发的靶向 GPRC5D 的CAR-T 产品，包括上海雅科生物科技有限公司、中国人民解放军联勤保障部队第九二〇医院、中国医学科学院血液病医院，处于临床研究2期或1/2期阶段，值得期待。而靶向 GPRC5D 的小分子开发，仍然处于真空状态。
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