两只小鼠的江湖 （三）

导读

这一系列讲述两个生物技术公司——GenPharm/Medarex和Abgenix的故事。它们是用转基因小鼠技术研发全人源单克隆抗体药的先驱。今天单抗药的全球年销售额约1000亿美元，其中20%来自基于这两个公司的技术推出的产品，而且这个比例还在逐年增长。这个系列共分四篇，将于四个周末连载完。参考资料将在最后一篇文末列出。下面是前文的链接：

Medarex: 1997-2005

从1997年起，Medarex进入了稳定上升阶段：在技术上不断强化、完善，在应用上不断寻找新的靶点，在财务上通过发行股权、寻求合作等多种方式源源不断地引进资金。

春去春来，花开花落，实验室里的小鼠传了一代又一代。到了2005年，除了KM小鼠技术外，Medarex的技术组合还包括噬菌体展示技术、抗体药物耦合（ADC）技术和Potelligent技术。ADC技术是通过2002年从湾区的另一家生物技术公司Corixa购买的UPT技术平台而获得。而Potelligent技术是从BioWa公司通过授权获得的。抗体药最常见的作用机理是和靶蛋白结合后，阻断靶蛋白和其它蛋白结合，中止后续的信号传导。有时在癌症治疗中要想得到更显著的效果，仅仅靠阻断信号传导是不够的，还需要更强大的机理——比如将癌细胞杀死。ADCC（抗体依赖性细胞毒性）就是这样一种机理。Potelligent技术则是通过加工抗体恒定区附着的多糖的结构来加强ADCC作用。所有这些技术被统一放在一个大的技术平台里，称之为UltiMAb技术, 或终极单抗技术。

内功已达到最高境界后，Medarex需要的是学尽天下武功：寻找靶点，开辟新的疾病治疗项目。对任何一个适合抗体药的靶点（细胞表面或细胞外的抗原），Medarex基本可以保证快速地找到最有可能成药的抗体。而这些靶点大多集中在癌症、炎症和感染等疾病中。

截至2005年底，Medarex有31个抗体药已经进入或者准备进入临床试验阶段。 这些单抗药大部分是通过HuMAb技术产生的。由于KM小鼠技术建立较晚， 只有几个临床前的候选药物是由该技术推出的。Medarex管线里的候选药物有的是独立开发的，有的是共同开发的，还有的是替别的公司针对指定靶点研发的。

当时，世界上一共有37个来自小鼠的全人源抗体候选药处于临床阶段——由Medarex技术产生的有26个，其余的11个来自Abgenix技术。

MDX-010：第一个检查点抑制剂

Medarex管线中的领头药物是MDX-010（ipilimumab或现在市场上的Yervoy）。这个全人源抗体的靶标是T细胞表面的受体CTLA-4。CTLA-4抑制免疫系统对肿瘤细胞或感染原的免疫作用，可以看作是免疫反应的刹车。一旦CTLA-4被MDX-010锁住，免疫系统的刹车被松开，T细胞被解禁，就可以攻击肿瘤细胞。

MDX-010是第一个进入临床试验的检查点抑制剂。这个项目起源于一起1996年开始的科研合作。合作的双方是NeXstar Pharmaceuticals公司的Alan Korman 与CTLA-4之父、加州大学（伯克利）的Jim Allison教授。1998年，Medarex团队加入到这个合作中，共同开发靶向CTLA-4的抗体药。2000年，Korman正式加盟Medarex。他和朗博带领Medarex团队，建立、扩展了以免疫检查点为靶点的一系列项目。就像张三丰凭借深厚的内功创立了太极拳、太极剑一样，Medarex在UltimAb技术平台的基础上又开辟了一个新天地。而大多数制药公司当时对这个方向还懵然无知。

BMS是最早意识到免疫检查点领域之潜力的几个大公司之一。 2005年，它已经开始和Medarex共同开发MDX-010项目。两个公司就这个项目同时开展了1个三期，6个二期，和3个一期的临床试验，评定其在黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌等实体瘤中的疗效。癌症的免疫疗法并不是一个新的概念，当时已有十几家公司在探索这个途径，其中大部分在开发治疗性的癌症疫苗。而MDX-010是最有希望率先进入市场的免疫疗法。在一个正在进行的二期试验中，在接受3mg/kg剂量的29个黑色素瘤病人中，有两个病人的肿瘤完全消失，甚至在30个月之后还没有复发。

但MDX-010的毒性和副作用也非常大。被激活的免疫系统除了攻击癌细胞外，也攻击病人的肠道、皮肤。最常见的副作用是腹泻、皮疹、垂体功能减退、结肠炎、肺炎和肝功能异常等。晚期癌症病人在没有更好的选择时，也只能忍受MDX-010带来的副作用，或寻求控制其毒性的方法。

朗博也了解MDX-010的弊端，但他认为这些弊端可以被克服。更重要的是，他的注意力和希望已经转移到了下一代检查点抑制剂，一个隐藏在管线深处的、还没有进入临床阶段的候选药物。在2005年，如果你和他谈起MDX-1106，他会两眼放光，滔滔不绝。

MDX-1106：革命的萌芽

1992年，日本京都大学的教授本庶佑（Tasuku Honjo）发现T细胞表面如果过度表达一种蛋白的话，会引起细胞凋亡。他把这个蛋白命名为PD-1。他们团队在后续的实验里又发现，如果在小鼠中敲除PD-1基因，小鼠的免疫系统就会攻击自身的组织和器官。也就是说，PD-1 是免疫系统的另一个刹车。

本庶佑从92年到97年期间陆续申请了几个专利，涵盖PD-1基因和蛋白，及PD-1抗体，并将这些知识产权授权给小野制药（Ono Pharmaceutical Co.）。本庶佑寻找工业合作伙伴的过程并不顺利——他在接触小野制药之前拜访了12家公司，探讨合作开发PD-1，但都遭到拒绝。虽然他的专利中提到了肿瘤，但本庶佑早期关于PD-1的科研主要集中在自身免疫和感染领域。

梅奥医学中心的陈列平团队在1999年确认了PD-1蛋白的一个受体——B7-H1，又称PD-L1 。 他们又于2002年在《自然医学》上发表了具有里程碑地位的论文，报道PD-L1只在肿瘤细胞表面表达，是肿瘤细胞逃逸免疫系统的主要机制之一。这一发现建立了用靶向PD-1的药物治疗癌症的可能性。由于PD-1/PD-L1信号通路和CTLA-4不同，具有肿瘤选择性，用抗体阻断PD-1和其配体之间的结合在理论上不会有MDX-010那么大的副作用。

也是在2002年，Medarex启动了靶向PD-1通路的项目。2005年Medarex与小野制药宣布合作，共同开发PD-1抗体项目。Medarex用UltiMAb小鼠技术筛选出一个对人源PD-1蛋白有高亲和度的人源单抗。由于靶点PD-1是T细胞表面上的蛋白，这个单抗药的的抗体亚型被置换为IgG4, 以避免对T细胞的毒性。一般来说，IgG1和IgG3亚型更能有效地引起补体和细胞介导的裂解细胞效应，而IgG2和IgG4则只起到“靶点中和”或信号阻断的作用。

这个候选药物被编号为MDX-1106。10年后，MDX-1106，也就是Opdivo或O药,  将癌症免疫治疗变成生物医药领域的最耀眼的前沿。

Medarex在交易中的智慧

凭借着UltiMAb技术平台，截至2005年，Medarex已经和其他制药、生物技术公司签订了50多个合作协议。这些合作伙伴几乎涵盖了整个生物医药产业：BMS、辉瑞、诺华、雅培、安进、Centocor (强生）、礼来、MedImmune (2007年被阿斯利康收购)…  战略合作是生物医药产业得以蓬勃发展最重要的机制之一：小公司靠它获取资金，大公司靠它填补技术或产品的空白，大小公司都能获得新的知识和洞见。

Medarex和Abgenix都开展了广泛的合作， 甚至发生重叠——它们俩同时和同一家大公司就不同项目开展合作并不罕见。自从双方签署了交叉许可协议后，转基因小鼠抗体技术的知识产权不再有雷区。与此相对比，噬菌体展示技术的专利权则比较混乱。几个公司各自拥有部分知识产权。客户如果想用该技术开发药物，都不确定去找哪家公司谈。

Medarex对外合作主要有3种形式：

对外许可 (out-licensing)          合作方或甲方找到靶标，Medarex出售UltiMAb的使用权给甲方，甲方只能针对该药靶产生候选药物。甲方可以在自己的实验室开发单抗药，也可以委托Medarex开发。甲方付给Medarex的费用主要有三部分：首付和技术许可费、里程碑付款和销售提成。一般来说，每个单抗药从研发到上市，前两部分费用加起来在7百万至1千万美元范围内，而销售提成是每年净销售额的4-6%。如果是多靶点、多药物、多年的合作，甲方也会对Medarex进行股权投资。Medarex也可以把自主开发的候选药物的开发权和销售权益转让给其他公司。

共同开发 (joint-development)         甲方出靶点，Medarex出抗体。双方共同承担研发、临床研究、生产、申报、销售的所有费用，也共同享受产品销售带来的利益。

引进授权 (in-licensing)             Medarex作为甲方，从别的公司引进新的技术或购买新靶点的药物开发权。

也有些合作是这三种形式的综合。第一类合作给Medarex带来了源源不断的资金，也正式奠定了UltiMAb在江湖上的地位。其中最主要的有两个大规模的合作。第一个是和辉瑞的合作。从2004年起，Medarex陆续和辉瑞签订了一系列的协议。在未来10年里，Medarex将为辉瑞提供最多50个单抗候选药。Medarex因此获得了8千万美元现金首付，3千万股权投资，并可获得最多4亿美元的里程碑付款和超过10%的销售提成。

第二个合作决定了Medarex未来的命运。从2005年起，百时美施贵宝（BMS）和Medarex共同开发其管线中的领头药物MDX-010（Yervoy)。BMS承担65%的开发费用，Medarex负责其余的35%。BMS给Medarex的首付为5千万现金，其中一半是股权投资。Medarex在未来还有可能获得最多2.75亿美元的里程碑付款， 再加上销售额分配或提成。

为了更好地进入欧洲的合作和资本市场， Medarex于1999年在哥本哈根设立了一个子公司——Genmab。 后来Genmab逐渐成为一个独立的公司，Medarex占有的股权从起始的44%减少到2007年的11%。但Genmab借以立足的还是Medarex转基因小鼠技术。

这些合作也让Medarex在股票市场上能够轻易地募资。2000年3月，就在美国股市崩溃的前夕，Medarex通过在纳斯达克市场上后续发行股票一举融资3.88亿美元。在随后的几年里，公司或者通过发行可换股债券，或者通过对外战略合作，或者通过销售自己公司或Genmab的股票，保证了公司银行账户里持有的现金不低于3.4亿美金。

Abgenix: 1997-2005

1999年1月，亚克波维茨突然从Abgenix辞职，加盟位于南加州的Agensys。她也把XenoMouse技术平台带到了新东家（Agensys从Abgenix得到了该技术的授权）。在之后将近20年的医药生涯中，她做过VC，担任过几家初创生物公司的CEO，包括大名鼎鼎的Kite Pharma。 

同年12月，日本烟草调整战略， 把XenoMouse技术相关权力返回给Abgenix。 重新整合、加强了知识产权的Abgenix也开始广泛地和其他生物技术和制药公司合作。Abgenix的合作伙伴包括辉瑞、安进、Chiron（2006年被诺华收购），CuraGen（2009年被Celldex收购）, HGS（2012年被GSK吞并）以及Medimmune（2007年成为阿斯利康德子公司）。其中最主要的是两个大规模合作。 第一个是在2003年与阿斯利康签订的战略合作协议：针对癌症中的至多36个靶点，Abgenix开发抗体药，完成早期临床前实验，阿斯利康再从中选出合适的候选药物，继续开发。Abgenix因此获得了1亿美元的股权投资，并有机会在每个蛋白药上获取最多5.1千万美元的里程碑付款。销售提成另算。

第二个重要合作则决定了Abgenix 的命运。2000年Abgenix和西雅图的Immunex协议共同开发ABX-EGF或panitumumab（今天市场上的Vectibix）,  一个以EGFR为靶点的单抗抗癌药。但在2002年7月，安进因为Enbrel蛋白药的缘故而收购了Immunex,  也同时接手了这份协议。2003年10月，双方对协议做了一些修订：双方平摊所有费用、责任和利益，但安进对ABX-EGF的开发和商业执行拥有最后决定权。这个协议对Abgenix非常不利。如果panitumumab不能很快上市创收，亦或安进决定再多做几个三期临床试验，财力远远比不上安进的Abgenix可能会耗尽所有资金，而被彻底拖垮。值得庆幸的是，这种情况并没有发生。

到2005年时，panitumumab已经处于三期临床试验收尾阶段。已有的二期临床数据显示10%的结肠癌患者经过单药治疗后出现肿瘤萎缩。安进计划申请的第一个适应症是结肠癌的第3线治疗。

除了panitumumab,  Abgenix管线里的自主研发和合作研发的单抗候选药还有9个在临床阶段。其中比较重要的是安进的另一款防止骨质流失的蛋白药AMG162， 也正在临床三期试验阶段。它就是后来的Prolia和Xgeva。这个合作的具体条款没有被披露，但无疑是安进后来决定收购Abgenix的另一个主要原因。

Abgenix在股市上募资也很成功，仅在2000年通过三次发行新股票募得将近7亿美金。在2000年以后，因为美股开始下滑，Abgenix的主要募资方式调整为发行可换股债券和对外战略合作。

Abgenix通过一系列的公司收购引进了一些相关的技术：加速抗体筛选的SLAM技术、针对细胞内靶蛋白产生抗体的技术、具有酶和抗体双重属性的催化抗体技术。然而这些技术后来并不成功，没能给Abgenix提供战略性的帮助。

2005：安进的收购

2005年12月，安进以高出市值54%的22亿美元的总价格收购了Abgenix。 安进看中的是Panitumumab项目和XenoMouse技术，以及避免将来在Denosumab  (AMG162)项目上支付高额的里程碑费和销售提成。安进对Abgenix管线中的其它项目并不感兴趣。 2006年3月，在完成了对Abgenix的并购后，安进就立刻裁掉了其83名（约25%的）员工。

2006年9月，panitumumab终于得到美国FDA批准，开始在市场上以Vectibix的商品名销售。它的第一个被批准的适应症是结肠癌。这是一个重要的里程碑——它标志着来自小鼠的全人源抗体第一次作为药品被批准上市。从1994年HuMAb和XenoMouse技术建立开始，历经12年的曲折历程，转基因小鼠衍生的全人源抗体药正式登台亮相。这仅仅只是一个开始。两个公司开拓的技术和产品将给世界上越来越多的患者带来福音。

安进对Vectibix的前景充满了乐观，预测其最高全球销售额每年可达20亿美元。但这个愿景从来都没有达成。Vectibix在2017年的全球销售额只增长到6.42亿美元。造成理想和现实的巨大差距有多种原因：安进调整战略，不再为Vectibix申请更多的适应症；靶向EGFR的竞争空间比较拥挤，竞争产品包括单抗药Erbitux和小分子药Tarceva, 要从中杀出一条血路不容易；另外，panitumumab抗体本身或许也存在问题——Panitumumab抗体是IgG2 亚型，只能起到阻断信号传导的作用，但杀死癌细胞的功能较弱 （正如前文提到的，IgG1和IgG3亚型对肿瘤细胞的杀伤力更强，市场上大部分单抗药都是IgG1亚型）。

然而安进收购Abgenix绝对不是一个亏钱的买卖。2017年，安进销售额最多的前12名产品中有4个是XenoMouse技术产生的抗体药：Prolia, Xgeva, Vectibix和Repatha（靶向PCSK9的降脂药）。这四个药2017年的销售额加起来达到45亿美元，占安进所有产品销售额的21%。更重要的是，这四个产品（实际是三个单抗药，Prolia和Xgeva是同一种单抗）都是在2006年以后批准上市的，至少有三个产品的销售额还没有达到峰值。它们代表着安进的近期未来。

Abgenix以前的母公司Cell Genesys从1998年开始陆陆续续地出售Abgenix的股票，以支持自己的运营。Abgenix成为Cell Genesys的自动取款机。在2000年股市泡沫破裂之前，Abgenix股价飞涨，也给Cell Genesys带来了从股市提款的好时机。Cell Genesys拥有Abgenix的股权从最开始的56%逐步减持到12%，获益现金2.5亿美元。在随后的几年里，Cell Geneys 又数次出售Abgenix的股票。它的最后一笔获益是在安进收购Abgenix后得到现金6.3 千万美元。从经济角度上看，分拆Abgenix让Cell Genesys赚得盆满钵满。但遗憾的是，从Abgenix身上赚得的近4亿美元还是拯救不了Cell Genesys。

Cell Genesys后期的主要方向是开发以细胞为基础的癌症疫苗。治疗性癌症疫苗将来有一天经过不断改进后一定会成功，但在21世纪第一个10年里，这个领域里的生物技术公司纷纷倒毙，留下了遍地残骸。Cell Genesys就是其中之一。2008年10月，Cell Genesys宣布前列腺癌GVAX疫苗的三期临床试验失败。公司大幅裁员，股票价格跌到每股17美分。2009年6月，Cell Genesys被BioSante公司以3.8千万美元的价格收购。

Medarex和Abgenix最后的比较

2005年是Abgenix独立存在的最后一年。我们有必要在这个时间节点对两个公司在技术上做一下比较。虽然Abgenix的Vectibix早一步上市，但或是由于亚克波维茨的过早离开，或是其它未知原因，2005年的Abgenix与Medarex相比在技术上已处于劣势，具体表现在三个方面：

1）引进技术的成功率                              

除了各自建立的转基因小鼠技术平台外，两个公司在1997年以后或者通过收购小公司，或者通过引进授权，都开始引进外来技术。 Medarex引进了TC小鼠技术、噬菌体展示、UPT技术（属于抗体药物耦合或ADC技术）和Potelligent技术（属于抗体依赖性细胞毒性或ADCC技术）；Abgenix引进了SLAM技术、细胞内抗体技术和催化抗体技术。但Abgenix引进的外来技术基本都没有成功。到2005年6月，在Abgenix的财务账目上，这三项技术的价值已几乎归零，之前对三家小公司的收购（ImmGenics, IntraImmune和Hesed  Biomed）至此都以失败告终。4千多万美元的投资化为乌有。而Medarex除了噬菌体展示技术没有发挥作用外，其它几项外来技术都派上了用场：TC 小鼠技术与HuMAb技术整合，成为KM小鼠技术。到2006年9月时通过Medarex技术推至临床阶段的34个单抗候选药中，有4个来自KM技术。ADC和ADCC技术后来也帮助构建了两个进入到临床阶段的候选药（MDX-1203和MDX-1401）。

2）Medarex在候选药物数量上的优势             

2006年，全世界通过转基因小鼠技术推出的单抗药一共有37个在临床试验阶段：其中来自Abgenix技术的有11个，而来自Medarex技术的有26个。两家按30%：70%的比例瓜分天下。Abgenix抗体药不如Medarex的多的原因主要有两个：一是与Medarex合作的公司多，二是Abgenix在立项或选靶方面稍有逊色，以致较多项目半路夭折。

3）Medarex的卓越运作            

一般来说，噬菌体展示技术与转基因小鼠技术相比在具体操作上有一个巨大的优势，就是它的抗体筛选可以自动化。为了弥补这一缺陷，Medarex从2002年开始将从小鼠体内收集B细胞、抗体筛选、杂交瘤细胞产生的过程全部自动化。 到2005年，这一自动化过程已经成功建立并高效运转。大量重复性、耗时、费力的工作由机器人完成，科研人员可专注于更有价值的活动。成本降低，通量提高，Medarex可以承担越来越多的内部以及对外合作项目。另外，每个细胞克隆都有条码标记，利于追踪。自动化流程可以记录详细的时间表、项目进展和成本信息。这一系统可以同时执行多个项目，并迅速生成每一个项目的成本报告，以用作向每个合作者收费的依据。

Abgenix也一直想实施自动化流程，但到了2005年还没有成功。二者的成败也许是源于两个公司不同的自动化实施策略。Abgenix比较激进或者说急于求成，想用一台机器一蹴而就、从头到尾自动完成所有步骤，却一直没能实现这一目标。而Medarex则稳扎稳打，采取模块化的策略。他们把每一步先通过不同的机械和软件系统自动化，再最后整合。他们又允许流程有一定的灵活性。对于不同的抗体，他们会调整个别模块，甚至使用完全不同的模块。

如果说UltiMAb技术平台的完善已让Medarex的内力提升到了第11层，从小鼠到杂交瘤的抗体制备过程的自动化则让它打通了任督二脉。 天下武功、疾病靶点不敢保证攻无不克，但也可以说是水到渠成、一触即通。

二者长达15年的竞争随着Abgenix被吞并而宣告结束。纵观两个公司的历史，一个有趣的发现是日本几家公司对它们都起着至关重要的影响：日本烟草早期对Cell Genesys/ Abgenix投资，助其获得充足的资金；麒麟啤酒与Medarex合作，将转基因小鼠抗体技术推至化境；而小野制药与Medarex的合作则引领了一场颠覆癌症医疗的技术革命。（未完待续）

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