Nature：肠道菌群如何深度参与药物代谢？| 热心肠日报

今天是第1121期日报。

Nature：对肠道菌群药物代谢的系统性研究

Nature[IF:41.577]

① 分析76种/株人肠道细菌对271种口服药物的体外代谢，2/3的药物可被至少1株菌代谢，代谢活性与细菌类别和药物结构有关；② 用高通量方法在菌群中系统性鉴定细菌生成的药物特异性代谢物，以及代谢药物的细菌基因产物，确认了30个细菌酶可将20种药物转化为59种代谢物；③ 在小鼠中验证了特定菌和酶可直接而显著地影响特定药物的肠道和系统代谢，代谢药物的细菌基因及其同源基因在人肠道菌群中的丰度可部分解释药物代谢活性的个体差异。

Mapping human microbiome drug metabolism by gut bacteria and their genes
06-03, doi: 10.1038/s41586-019-1291-3

【主编评语】口服药的疗效和副作用可能存在很大的个体差异，越来越多的证据显示肠道菌群在其中扮演重要角色。《Nature》上线来自耶鲁大学医学院Andrew L. Goodman团队的一项最新研究，系统性地分析了76种/株人类肠道菌对271种口服药物的代谢情况，鉴定出参与药物代谢的细菌基因及其产物，并在小鼠模型和人肠道菌群培养物中对部分发现进行了验证，加深了对肠道菌群参与药物代谢的分子机制的理解，为靶向菌群的个体化药物干预带来启示。有兴趣的读者不妨搭配阅读该团队今年2月在Science发表的相关研究，相信会有更多收获。（@李丹宜）

于政权+刘占举等：MIR31可减轻小鼠结肠炎

Gastroenterology[IF:20.773]

① 微RNA31（MIR31）在溃疡性肠炎和克罗恩病患者及小鼠结肠炎的肠组织中表达上调，TNF和IL-6通过激活NF-κB和STAT3上调MIR31的转录；② MIR31通过结合到炎症细胞因子受体IL7R、IL17RA和信号蛋白IL6ST的mRNA的3‘-UTR区域，抑制其在结肠上皮细胞中的表达，缓解炎症反应；③ MIR31调控WNT和Hippo信号通路，促进上皮细胞损伤后再生；④ MIR31类似物微球定位于小鼠结肠上皮，缓解结肠炎症状、促肠上皮细胞增殖，或可用于治疗炎症性肠病。

MicroRNA-31 Reduces Inflammatory Signaling and Promotes Regeneration in Colon Epithelium, and Delivery of Mimics in Microspheres Reduces Colitis in Mice
02-16, doi: 10.1053/j.gastro.2019.02.023

【主编评语】MIR31是一种microRNA，其表达水平在炎症性肠病（IBD）患者的肠道组织中升高，《Gastroenterology》近期发表了中国农业大学于政权与上海市第十人民医院刘占举与团队的研究，揭示了MIR31对肠道炎症的抑制和缓解作用及其背后的分子机制，并表明MIR31类似物微球或是治疗IBD的潜在策略。（@李丹宜）

Gut：回肠粘膜相关菌群或可预测克罗恩病术后复发情况

Gut[IF:17.016]

① 一项前瞻性多中心队列研究，招募201名克罗恩病（CD）患者，分析回肠切除术和术后镜检时的回肠粘膜相关菌群；② 手术后CD患者的菌群发生显著变化，回肠CD相关菌群失调有改善趋势；③ 术后复发情况与菌群变化相关，与未复发患者相比，复发者的菌群α多样性减少，部分变形菌门成员增加，厚壁菌门中毛螺菌科和瘤胃球菌科的部分菌属减少；④ 鉴定出手术时的多个菌群成员与术后复发相关，据此建模可用于预测复发情况。

Prominence of ileal mucosa-associated microbiota to predict postoperative endoscopic recurrence in Crohn’s disease
05-29, doi: 10.1136/gutjnl-2019-318719

【主编评语】手术切除可用于治疗克罗恩病，但病情容易复发。《Gut》近期发表的一项研究，分析了克罗恩病患者手术时和术后的回肠粘膜相关菌群，鉴定出或可用于预测复发情况的肠道菌群成员，有助于术后启动早期预防性治疗。（@李丹宜）

Science子刊：3D结直肠肿瘤芯片助力精准肿瘤纳米医学

Science advances[IF:11.511]

① 建立一个3D微流控肿瘤细胞培养模型，可模拟结直肠肿瘤微环境，重建微血管组织生理功能；② 用药后模型中可形成药物浓度梯度，可使用该模型评估偶联抗癌药的纳米微粒的递送效率、疗效及安全性；③ 细胞生存实验与活细胞成像检测不同浓度GEM-CMCht/PAMAM纳米颗粒对3D培养的结直肠癌细胞系HCT-116的影响；④ GEM-CMCht/PAMAM纳米药治疗5天后，结直肠癌细胞中与转移、细胞凋亡、细胞增殖相关基因（MMP-1、Caspase-3和Ki-67）表达水平有所下降。

Colorectal tumor-on-a-chip system: A 3D tool for precision onco-nanomedicine
05-22, doi: 10.1126/sciadv.aaw1317

【主编评语】相较于2D体外模型，3D模型能更好的反映组织和器官的复杂性。《Science Advances》近期发表研究，基于3D微流控芯片构建了一种“肿瘤芯片”模型，可模拟人结直肠癌肿瘤微环境，并用该模型评估纳米药物的抗癌效果，该平台可用于研发个体化的结直肠癌药物。（@李丹宜）

Science子刊：果蝇模型用于个体化结直肠癌治疗

Science advances[IF:11.511]

① 对1名肝转移结直肠癌患者的肿瘤样本进行基因组分析，鉴定出包括Kras、TP53在内的9个关键肿瘤驱动基因的突变；② 通过对果蝇后肠中上述9个肿瘤驱动基因的直系同源基因进行突变，建立反映患者特定基因突变的果蝇模型；③ 纳入121种FDA批准的肿瘤相关药物，在果蝇模型中进行基于计算机的高通量药物筛选；④ 鉴定出曲美替尼和唑来膦酸可作为联合治疗的候选药物；⑤ 曲美替尼和唑来膦酸联合治疗患者11个月，肿瘤负荷最高降低45%。

A personalized platform identifies trametinib plus zoledronate for a patient with KRAS-mutant metastatic colorectal cancer
05-01, doi: 10.1126/sciadv.aav6528

【主编评语】KRAS突变的转移结直肠癌目前缺乏非常有效的治疗方法，《Science advances》近期发表的一项研究，通过对患者的肿瘤样本进行基因组分析，构建携带患者特异的关键肿瘤驱动基因突变的果蝇模型，并用该模型进行药物筛选，取得了不错的疗效，这种方法或可用于相关癌症的个性化疗法研发。（@李丹宜）

结直肠癌类器官用于检测CAR疗法效果

EMBO Journal[IF:10.557]

① 用基于荧光素酶的检测方法，定量分析CAR-NK-92细胞对患者来源的3D结直肠癌类器官的细胞毒性；② 并利用共聚焦活细胞成像技术，在单个类器官水平上监测效应细胞招募和细胞溶解活性；③ EPCAM-CAR可高效靶向一种常见的上皮细胞抗原EPCAM，证明了该模型的可行性；④ EGFRvIII-CAR可特异性靶向表达肿瘤新抗原EGFRvIII的类器官；⑤ FZD-CAR可特异性靶向在某些结直肠肿瘤中高表达的肿瘤新抗原FRIZZLED受体，且不能靶向正常类器官。

3D model for CAR‐mediated cytotoxicity using patient‐derived colorectal cancer organoids
04-29, doi: 10.15252/embj.2018100928

【主编评语】基于嵌合抗原受体（CAR）修饰的免疫疗法，在白血病治疗中有不错的效果，但用于实体瘤治疗仍需更多研究。《EMBO Journal》近期发表的一项研究，构建了一个体外平台，可用于评估CAR疗法对结直肠癌的疗效和肿瘤特异性，或可用于个体化的结直肠癌等实体肿瘤的免疫疗法研发。（@李丹宜）

metaplasmidSPAdes：宏基因组数据组装质粒神器

Genome Research[IF:10.101]

① 目前在单菌基因组中组装质粒仍困难重重，宏基因组中组装质量几乎无法实现；② 本文针对宏基因组数据集开发了专用质粒装配的工具metaplasmidSPAdes，与最新方法比较也有较低的假阳性率；③ 对基因组学和宏基因组学公共数据集进行质粒组装，发现数千个与已知质粒没有显著相似性的新质粒，包括许多抗生素抗性基因；④ 本研究揭示了质粒的极端变异性，同时为大规模组装基因组、宏基因组中的质粒提供了方法。

Plasmid detection and assembly in genomic and metagenomic datasets
05-02, doi: 10.1101/gr.241299.118

【主编评语】SPAdes系列组装软件一直是现象级的存在，保持着最高的组装长度。虽然2012年仅发表于影响因子仅有1分的Journal of Computational Biology杂志，但是金子终会发光，截止19年5月Google学术统计引用5600多次。团队之后开发了SPAdes系列软件，针对具体的应用场景，如针对二倍体高多态性基因组组装的dipSPAdes(15年Journal of Computational Biology)，标签序列组装长序列的TruSPAdes(16年Nature Methods)，基因组中质粒组装的plasmidSPAdes(16年Bioinformatics)，宏基因组组装的metaSPAdes(17年Genome Research)，以及本篇针对宏基因组质粒组装的metaplasmidSPAdes。本文为深入研究宏基因组数据和大规模挖掘质粒开创了新方法，将迎来宏基因组领域质粒组装和挖掘的热潮，估计如果真的效果不错会成为宏基因组分析的标配。（@刘永鑫）

高质量的人类微生物组分类、回归数据库

GigaScience[IF:7.267]

① 机器学习在微生物组分类、回归中的应用广泛，但缺少数据的校正和比较；② 本文整理自15篇文章中的33个人类微生物组IBD、糖尿病、肥胖和癌症等分类和年龄回归数据集，构建ML Repo数据库；③ 样本和元数据基于QIITA等数据库，采用统一标准质控，并与RefSeq和GG97数据库比对生成OTU和物种丰度表；④ 用户可按类浏览下载这些数据，用于进一步挖掘和方法评估；⑤ 比较发现随机森林比SVM方法的准确度更高，但不同类型参考数据库对结果影响不大。

Microbiome Learning Repo (ML Repo): A public repository of microbiome regression and classification tasks
04-26, doi: 10.1093/gigascience/giz042

【主编评语】近年来机器学习在人类微生物组研究的分类和回归中广泛应用，但缺乏对数据系统的整理和方法比较。本文整理并校正了15篇文章中的33个数据集，并进行不同机器学习方法的比较，不仅对分类和回归方法选择有指导作用，而且为该领域的方法开发及优化提供参考数据库。（@刘永鑫）

感谢本期日报的创作者：李丹宜，余莉，迟卉，楂小夭，刘永鑫

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