今日Science：粪菌移植+抗PD-1，再传临床抗癌好消息 | 热心肠日报

今天是第1726期日报。

Science：粪菌移植可帮助黑色素瘤患者应答抗PD-1治疗

Science[IF:41.845]

① 15名PD-1难治性黑色素瘤患者，接受源自应答者的单次FMT联合抗PD-1治疗，有6名临床获益（3名缓解、3名病情稳定），安全性良好；② 联合治疗引起受体菌群快速、持久的扰动，应答者的菌群变得更趋近于供体，长双歧杆菌、普氏粪杆菌等与治疗应答相关的细菌类群增多；③ 应答者中，免疫抑制性的IL-8+ 髓系细胞减少、肿瘤内CD8+ T细胞活化增多，血液细胞因子/趋化因子/代谢组明显改变；④ 跨界网络分析表明菌群在多组学变化中有核心作用。

Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti–PD-1 therapy in melanoma patients
02-05, doi: 10.1126/science.abf3363

【主编评语】几周前，Science上线了来自以色列团队的初步临床试验结果，表明粪菌移植（FMT）可促进抗PD-1治疗无效的转移性黑素瘤患者的治疗应答。今天Science最新发表了来自美国的一项类似的临床研究，表明源自应答者的单次FMT联合抗PD-1药物治疗，可使部分PD-1难治性黑色素瘤患者临床获益。进一步分析显示，联合治疗改变了应答受体的肠道菌群，以及外周和肿瘤内的免疫反应，可能是克服患者对于抗PD-1疗法的耐药性的关键。本期Science特别配发了对于这两项研究的评论文章，推荐感兴趣的读者搭配阅读。（@mildbreeze）

Nature Reviews：天然产物药物的研究新手段（综述）

Nature Reviews Drug Discovery[IF:64.797]

① 基于NMR和高分辨质谱（LC-HRMS）等的代谢组学技术、结合天然产物数据库等，助力天然产物（NPs）成分分析与发现；② 同时，基于DNA的基因组挖掘与工程策略，一方面可以探究合成该产物的细菌或真菌，另一方面可以解析NPs合成的关键酶或路径；③ 微生物培养系统主要包括实验室条件下的单菌培养以及在模拟自然条件下的非培养菌的培养；④ NPs具有结构和功能的多样性，具有开发成药物的巨大潜力，以上科技手段发展将极大助力基于NPs的药物开发。

Natural products in drug discovery: advances and opportunities
01-28, doi: 10.1038/s41573-020-00114-z

【主编评语】天然产物作为药物来源具有多年的发展历史。但是，利用天然产物作为药物面临筛选、分离、功能鉴定、优化等多方面的难题。近些年来，随着科学技术的发展，包括分析手段、基因组挖掘与工程策略、微生物培养等，又为从天然产物中挖掘药物提供了可能。本研究发表在Nature Reviews Drug Discovery上，其系统总结了现代天然产物作为药物的技术手段、其应用以及可能面临的机遇和挑战。（@兵兵）

JAMA：一文读懂急性胰腺炎（综述）

JAMA[IF:45.54]

① BISAP和APACHEII评分系统是判断疾病严重程度和预测死亡率的有效辅助工具，但绝不能取代临床判断；② 及时识别诊断、早期液体复苏和追踪标志物趋势（实验室化验，生命体征）对疾病预后很重要；③ 早期液体复苏和肠内营养与较低死亡率和感染性并发症有关，但液体速率、持续时间和容量没有明确定义；④ 应通过寻找急性胰腺炎潜在病因，例如对胆结石性急性胰腺炎入院时或出院后2-4周内行胆囊切除术，或戒酒咨询等方式降低急性胰腺炎复发的风险。

Acute Pancreatitis - A Review
01-26, doi: 10.1001/jama.2020.20317

【主编评语】急性胰腺炎是常见的胃肠道疾病，发病率不管在美国还是国内都呈现不断升高的趋势，其疾病过程复杂且呈动态化，通常很难根据早期表现预测疾病预后，容易出现严重并发症，并进展为中重度急性胰腺炎进而增高死亡率。JAMA发表综述文章，归纳总结了66篇相关文献，提出急性胰腺炎的结果受到风险分层、液体和营养管理以及随访护理和降低风险策略的影响，总结有关疾病严重程度、液体和营养管理的认识的相关证据，以及预防疾病复发和降低风险的方法，值得临床医生及相关研究人员仔细阅读。（@迟卉）

JAMA：抗生素治疗急性阑尾炎，口服还是联合输液的效果好？

JAMA[IF:45.54]

① 581名单纯性急性阑尾炎患者随机分为2组，分别接受口服抗生素治疗（口服莫西沙星7天）及静脉注射+口服抗生素治疗（静脉注射厄他培南2天+口服左氧氟沙星及甲硝哒唑5天）；② 治疗后随访1年，口服抗生素治疗组的治疗成功率为70.2%，而静脉注射+口服抗生素治疗组的治疗成功率为73.8%；③ 口服抗生素治疗的治疗成功率超过了预设的主要终点（65%），但与静脉注射+口服抗生素治疗相比未达到非劣。

Effect of Oral Moxifloxacin vs Intravenous Ertapenem Plus Oral Levofloxacin for Treatment of Uncomplicated Acute Appendicitis The APPAC II Randomized Clinical Trial
01-11, doi: 10.1001/jama.2020.23525

【主编评语】来自JAMA上发表的一项多中心开放性非劣随机临床试验结果，对比了口服莫西沙星vs. 静脉注射厄他培南+口服左氧氟沙星及甲硝哒唑治疗单纯性急性阑尾炎的效果，发现单独口服莫西沙星可有效治疗单纯性急性阑尾炎（1年后的治疗成功率70.2%，超过预设的主要终点——65%），但相比于静脉注射+口服抗生素的治疗方案并未达到非劣。（@szx）

Nature子刊：GLP-1的前世今生（综述）

Nature Metabolism[IF:N/A]

① 碳水化合物、脂肪和蛋白质的摄入及胆汁酸等生理刺激可刺激小肠L细胞分泌GLP-1；② 虽有报道称胰岛可分泌GLP-1，但现有证据支持肠道是其主要的分泌器官；③ 其生理功能有促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌、胃排空和食欲，增加饱腹感和参与心血管活动等；④ 胃切除术或减肥手术后，GLP-1作为胰岛素促分泌剂的作用增强，患者餐后GLP-1水平比正常水平高出10倍；⑤ 基于GLP-1轴的两种药物（GLP1- RAs和DPP4抑制剂）已被开发用于治疗2型糖尿病。

Metabolic Messengers: glucagon-like peptide 1
01-11, doi: 10.1038/s42255-020-00327-x

【主编评语】GLP-1作为机体代谢（尤其是糖代谢）的关键调节因子，越来越受到学者们的关注。发表在Nature Metabolism上的这篇文章，从GLP-1最初的研究发现开始，详细综述了其分泌特点、对机体代谢的干预机制以及以此为靶点的疾病干预与治疗，值得相关专业人士仔细阅读。（@兵兵）

单形拟杆菌+膳食纤维，可缓解小鼠肥胖

Gut Microbes[IF:7.74]

① 单形拟杆菌和麦麸提取物（WBE）单独干预可降低胆固醇血症和血糖等代谢改变，但均不具有抗肥胖作用；② 单形拟杆菌和WBE联合干预可降低饮食诱导的肥胖小鼠体重和肥胖；③ 联合干预中细菌提高肝糖原合成，影响肠道脂质吸收等，从而改善能量代谢通路；④ WBE促进具有抗炎性质的丁酸盐产生，而联合干预使增幅最大化，阻止了饮食诱导的肠道炎症转移；⑤ 联合干预通过IL22信号通路改善全身炎症，修复肠道免疫稳态。

Bacteroides uniformis combined with fiber amplifies metabolic and immune benefits in obese mice
01-26, doi: 10.1080/19490976.2020.1865706

【主编评语】肠道菌群是微生物治疗的靶点，Gut Microbes发表了一项研究，发现单形拟杆菌B.uniformis和麦麸提取物(WBE)联合治疗饮食诱导的肥胖小鼠模型，发现小鼠体重和肥胖表型有所缓解，胆固醇血症和血糖等有所改善，同时发现这些改善可能和有抗炎性质的丁酸盐的产生相关。（@宇宙最酷Vera）

浙大一院团队：干酪乳杆菌代田株或可缓解肝损伤

Microbial Biotechnology[IF:5.328]

① 用LcS菌上清液治疗氨基半乳糖诱导的急性肝损伤大鼠模型；② LcS预处理可降低肝脏和肠道损伤，降低血清γ -谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆汁酸、IL - 5、IL - 10、G - CSF和RANTES水平；③ LcS处理的大鼠的肠道厚壁菌门/拟杆菌门比降低，同时，鹅去氧胆酸、去氧胆酸、石胆酸、D-塔罗糖和N-乙酰葡糖胺等代谢产物水平降低，右旋糖和左旋蛋氨酸的消耗减少；④ LcS抑制了肝脏视黄醇代谢和PPAR信号通路的下调和丙酮酸代谢通路的上调。

Probiotic Lactobacillus casei Shirota prevents acute liver injury by reshaping the gut microbiota to alleviate excessive inflammation and metabolic disorders
01-25, doi: 10.1111/1751-7915.13750

【主编评语】每年有数百万人死于肝脏疾病，而肝脏衰竭是肝脏疾病的三大结局之一。肠道微生物群在肝脏疾病中起着关键作用。浙大一院吕龙贤、李兰娟院士与研究团队在Microbial Biotechnology发表的一项研究，给急性肝损伤大鼠模型定植益生菌——干酪乳杆菌代田株LcS，发现LcS能通过影响肠道菌群组成、代谢以及调控转录，显著缓解肝损伤表型。这些结果表明，LcS在治疗肝脏疾病方面具有广阔的前景。（@宇宙最酷Vera）

华南农业大学：莠去津暴露诱导小鼠的肠道菌群失调及肝毒性

Chemosphere[IF:5.778]

① ATR暴露可改变肝脏组织中的76种代谢产物（特别是尿苷-5′-二磷酸等）的水平，并导致能量相关的代谢失调及氧化/自氧化状态失衡；② ATR暴露可改变小鼠肠道菌群的丰富度及多样性，并增加厚壁菌门的丰度；③ ATR暴露可通过诱导凋亡（Bax、Bcl2、Casp3）及自噬（LC3/Map1lc3a、Beclin 1/Becn1、P62/Sqstm1）相关基因的表达变化，从而增加小鼠肝细胞的凋亡。

The hepatotoxicity of altrazine exposure in mice involves the intestinal microbiota
01-11, doi: 10.1016/j.chemosphere.2021.129572

【主编评语】莠去津（ATR）是一种常用的除草剂。华南农业大学的李英团队、张晖团队及唐兆新团队在Chemosphere上发表的一项最新研究，发现ATR可诱导小鼠的肠道菌群失调、肝脏代谢组变化及肝细胞凋亡。（@szx）

通佐溴胺影响口腔菌群，进而影响肠道菌群

NPJ Biofilms and Microbiomes[IF:7.067]

① 通佐溴胺（TB）可减小牙齿龋坏区域，对口腔黏膜和肠道组织无细胞毒性，表明口服TB具有生物活性和生物相容性；② 对照组相比，TB治疗组口腔部位的罗氏菌属和韦荣球菌属减少，但肠道菌群的整体构成未受影响；③ 但是，基于嵌套和机器学习研究口腔-肠道菌群相互作用中的特异性改变，发现TB治疗后肠道菌群中的口腔萨特氏菌属有所增加；④ 口腔和肠道菌群在药物的干预下彼此不受影响，但口腔菌群改变可能导致口腔特定菌群出现在肠道中。

Impact of the repurposed drug thonzonium bromide on host oral-gut microbiomes
01-22, doi: 10.1038/s41522-020-00181-5

【主编评语】药物与肠道菌群的互作是最近的研究热点，也是亟待解决的科学疑惑。本研究关注通佐溴胺（TB）的使用对口腔以及肠道菌群的影响。研究结果显示，TB的使用降低口腔罗氏菌属和韦荣球菌，但几乎不影响肠道菌群。进一步基于机器学习进行深入分析，发现口腔与肠道菌群之间的相互作用。口腔菌群的改变，则会导致肠道中出现特定的口腔菌。由此看来，一个可能的观点是：药物对菌群的干预具有原位性，而机体全身的肠道菌群存在互通。（@兵兵）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，兵兵，迟卉，szx，this little piggy，圆滑的铁勺，广西妇幼营养陈彬林，菌菌君

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