6项中国研究：聚焦大肠癌机理/治疗/研究方法 | 热心肠日报

今天是第1729期日报。

国内团队：大肠癌患者或对新冠病毒更易感

npj Precision Oncology[IF:7.717]

① 正常结肠组织和肿瘤组织的上皮细胞高表达ACE2和TMPRSS2，表明大肠可能对SARS-CoV-2感染特别敏感；② 单细胞测序数据显示，ACE2和TMPRSS2在部分免疫细胞（T、B、先天免疫细胞、巨噬细胞等）、内皮细胞和成纤维细胞等非上皮细胞中都有表达；③ 临床上，与感染COVID-19但不患有结直肠癌的患者相比，结直肠癌和COVID-19合并患者可能更容易出现淋巴细胞减少、呼吸频率更高和高水平的超敏性C反应蛋白；④ 结直肠癌患者或更容易被SARS-CoV-2感染。

High expression of ACE2 and TMPRSS2 and clinical characteristics of COVID-19 in colorectal cancer patients
01-21, doi: 10.1038/s41698-020-00139-y

【主编评语】山东省第一医科大学附属肿瘤医院的岳金波、北京大学第一医院的吴世凯和武汉大学人民医院的Qinyong Hu合作在npj Precision Oncology发表文章，通过分析SARS-CoV-2感染的重要受体蛋白ACE2和TMPSS2的表达情况，结合临床症状分析，发现结直肠癌患者可能更容易被SARS-CoV-2感染，更多的机制需要进一步研究。（@爱的抉择）

国内团队：绘制大肠癌的免疫微环境图谱

Clinical and Translational Medicine[IF:7.919]

① 对18例原发性和肝转移性结直肠癌（CRC）患者肿瘤样本进行单细胞测序分析；② 与非肿瘤组织相比，肿瘤中T细胞和B细胞的比例和功能状态发生显著变化；③ IgA + IGLC2 +浆细胞和循环B细胞与CRC患者预后较差有关；④ 早期CRC肿瘤B细胞为具有抗肿瘤能力的pre-B样细胞，而晚期的B细胞为浆细胞；⑤ 髓样细胞和特定的B细胞亚群通过配体-受体作用调控CRC肿瘤中多个T细胞亚群；⑥ CCL8+ 循环B细胞和CCR5+ T细胞互作或是晚期CRC中抗肿瘤的潜在机制。

Multiregion single‐cell sequencing reveals the transcriptional landscape of the immune microenvironment of colorectal cancer
01-01, doi: 10.1002/ctm2.253

【主编评语】华南理工大学的姚学清、凌飞、林章凛和华大基因的Shiping Liu合作在Clinical and Translational Medicine发表文章，使用两种单细胞RNA测序技术（Smart-seq2和DNBelab C4）检测18例原发性和肝转移性结直肠癌（CRC）患者肿瘤样本，生成一个包含15,115个细胞的图集，对CRC中免疫细胞浸润进行深度分析，为CRC的免疫治疗提供了新的参考。（@爱的抉择）

国内团队：ctDNA甲基化检测或可用于大肠癌诊断及术后监测

PNAS[IF:9.412]

① 开发一种甲基化特异性定量PCR检测方法（mqMSP），基于10种DNA甲基化标志物，可在血样中检测到浓度低至0.05%的ctDNA；② 在179份血样（包含结直肠癌患者、腺瘤患者及健康对照）中，mqMSP检测的灵敏度及特异性分别为84.9%及83.3%；③ 对82名结直肠癌患者进行随访获取的182份血样中，术前有89.0%的患者检测到ctDNA，术后2周内检测到ctDNA与较短的无复发生存期相关；④ 70%的患者在复发前即检测到ctDNA，比影像确诊复发的时间提前了8个月。

Efficient detection and post-surgical monitoring of colon cancer with a multi-marker DNA methylation liquid biopsy
01-25, doi: 10.1073/pnas.2017421118

【主编评语】来自温州医科大学的丁春明团队、金胜男团队及温州医科大学附属第一医院的徐昶团队在PNAS上发表的一项最新研究，开发了一种利用qPCR定量分析DNA甲基化的ctDNA检测方法，能够以超过80%的灵敏度及特异性诊断结直肠癌，并可有效地预测患者的术后复发。（@szx）

郑大一附院：大肠癌细胞外泌体促进Th17细胞分化

Cell Death and Disease[IF:6.304]

① 结直肠癌（CRC）患者血清中外泌体的lncRNA CRNDE-h水平与Th17细胞占肿瘤浸润性T细胞的比例呈正相关；② CRC外泌体包含丰富的CRNDE-h，并将其传递至CD4 + T细胞，以增加Th17细胞比例、RORγt表达和IL-17启动子活性；③ 机制上，CRNDE-h与RORγt的PPXY基序结合，并通过抑制RORγt与E3泛素连接酶Itch的结合阻止RORγt的泛素化和降解；④ 体内实验证实，靶向沉默CD4+T细胞中CRNDE-h可减弱了小鼠CRC肿瘤的生长。

Tumor exosome promotes Th17 cell differentiation by transmitting the lncRNA CRNDE-h in colorectal cancer
01-25, doi: 10.1038/s41419-020-03376-y

【主编评语】肿瘤微环境的Th17在结直肠癌（CRC）进展中具有重要作用。郑州大学第一附属医院的Hongchao Zhao近期在Cell Death and Disease上发表文章，发现CRC细胞通过外泌体向CD4+ T细胞传递lncRNA CRDE-h，CRDE-h通过抑制E3连接酶介导的RORγt的泛素化和降解，从而促进Th17的分化，促进CRC进展。扩展了我们对于CRC中Th17细胞分化的认知。（@爱的抉择）

国内团队：中药-PDT纳米颗粒或能治疗结直肠癌

Biomaterials[IF:10.317]

① 由先天免疫激活剂黄芪甲苷III (As)和光动力治疗剂氯e6 (Ce6)结合形成纳米颗粒【（As＋Ce6）@MSNs-PEG】，用于结肠癌治疗；② 体外实验中，As＋Ce6能有效激活NK细胞，抑制肿瘤细胞的增殖；③ 体内实验中，As＋Ce6能有效到达肿瘤部位，诱导免疫细胞向肿瘤浸润，增强NK细胞和CD8+ T细胞的细胞毒性；④ As＋Ce6可显著抑制肿瘤生长，延长荷瘤小鼠寿命，且无明显副作用；⑤ As＋Ce6导致免疫细胞分泌IFN增加，T细胞高表达的转录因子T-bet表达增加。

Nano-herb medicine and PDT induced synergistic immunotherapy for colon cancer treatment
01-05, doi: 10.1016/j.biomaterials.2021.120654

【主编评语】天津大学的常津和天津中医药大学的Xi Chen合作在Biomaterials上发表文章，将先天免疫激活剂黄芪甲苷III (As)和光动力治疗剂氯e6 (Ce6)结合形成纳米颗粒【（As＋Ce6）@MSNs-PEG】，显著抑制结直肠癌的生长，延长荷瘤小鼠的寿命，且无明显副作用。该方法将纳米中药和光动力治疗联合应用，为结肠癌治疗提供一种创新方法。（@爱的抉择）

南方医院：开发新型大肠癌类器官共培养模型

Acta Biomaterialia[IF:7.242]

① 开发透明质酸-明胶水凝胶用于建立结直肠患者来源的类器官（CRC-PDO）和癌症相关成纤维细胞（CAFs）共培养模型；② RNA和全外显子测序显示，透明质酸-明胶水凝胶能够维持CRC PDO中患者肿瘤的关键分子特征，同时开发共培养策略保持CRC PDO和CAFs共培养时两者的活性；③ 即使没有外源性细胞因子，CAFs也能够在水凝胶中维持CRC PDO的增殖，并恢复仅在患者组织中存在的独特的生物通路；④ CRC PDO-CAFs共培养模型适用于评估标准治疗药物。

Hydrogel-Based Colorectal Cancer Organoid Co-Culture Models
2020-12-31, doi: 10.1016/j.actbio.2020.12.037

【主编评语】癌症相关成纤维细胞（CAFs）有助于肿瘤的进展和耐药性形成，而病人来源的类器官（PDO）模型中缺乏CAFs。南方医科大学南方医院的Xiaobei Luo和新加坡国立大学的Eliza Li Shan Fong合作在Acta Biomaterialia上发表文章，开发出利用透明质酸-明胶水凝胶建立结直肠患者来源的类器官（CRC-PDO）和癌症相关成纤维细胞（CAFs）共培养模型，保留CRC-PDO中患者肿瘤的关键分子，同时保持CRC PDO和CAFs的活性，可用于药物筛选。（@爱的抉择）

Nature子刊：大肠癌中CpG岛异常甲基化的成因

Nature Communications[IF:12.121]

① 利用体外整合的CpG岛，发现结直肠癌中异常甲基化的CpG岛受到低水平的全新DNA甲基转移酶活性的影响，且具有序列特异性；② 全新的DNA甲基转移酶被招募到H3K36me3标记的CpG岛，而H3K36me3是转录延伸相关的标记物；③ 低甲基化药物处理后，H3K36me3标记的CpG岛优先恢复甲基化；④ 这些H3K36me3标记的CpG岛在结直肠癌和正常结肠中都出现高度甲基化，表明结直肠癌中全新DNA甲基转移酶活性的靶点与正常组织相似，不会因肿瘤发生而显著重塑。

De novo DNA methyltransferase activity in colorectal cancer is directed towards H3K36me3 marked CpG islands
01-29, doi: 10.1038/s41467-020-20716-w

【主编评语】CpG岛的DNA甲基化修饰的异常增加在结直肠癌中经常被观察到，其可能抑制肿瘤抑制因子如MLH1的表达。目前的假说是，新的DNA甲基转移酶以序列特异性的方式靶向这些CpG岛，但还没有得到验证。Nature Communications近期发表的文章，发现结直肠癌中，全新的DNA甲基转移酶被招募到H3K36me3标记的CpG岛，进而导致CpG岛DNA甲基化修饰异常增加。（@爱的抉择）

Cell子刊：细菌感知器Nod1或促进结直肠癌变

Cell Reports[IF:8.109]

① Nod1是含二氨基丙酸的胞壁酰肽（MP）的细菌感知器；② Nod1活化诱导巨噬细胞向替代性激活表型进行重编程，且依赖于自噬过程；③ Nod1活化促进骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）扩增，通过调控精氨酸酶-1活性维持其免疫抑制潜能；④ 结肠炎相关癌变中，髓系细胞表达的Nod1可驱动肿瘤进展；⑤ 髓系固有的Nod1表达通过维持肿瘤内精氨酸酶-1的水平，在结直肠癌中（CRC）维持免疫抑制和肿瘤易发的微环境；⑥ 人CRC组织中NOD1表达显著高于对照。

Nod1 promotes colorectal carcinogenesis by regulating the immunosuppressive functions of tumor-infiltrating myeloid cells
01-26, doi: 10.1016/j.celrep.2020.108677

【主编评语】20世纪80年代早期的开创性研究表明，细菌肽聚糖衍生的胞壁酰肽（MPs）可以发挥刺激或免疫抑制功能，这部分取决于暴露的时长。Cell Reports近期发表的文章，发现细菌感知器Nod1通过检测细菌产物进行激活，从而调节髓系细胞的免疫抑制活性，促进结直肠癌的肿瘤进展。（@爱的抉择）

大肠癌相关细菌的促癌新机制

PLoS Pathogens[IF:6.218]

① 在Sgg TX20005菌株中鉴定出编码T7SS的基因座——SggT7SST05；② SggT7SST05在结直肠癌细胞系HT29及小鼠结肠内均有表达，在菌液上清中可检测到其分泌底物SggEsxA；③ 敲除SggT7SST05导致细菌对HT29细胞系的粘附受损，并抑制Sgg对HT29细胞系增殖的促进作用；④ 敲除SggT7SST05抑制Sgg TX20005在小鼠肠道中的定殖；⑤ 定殖Sgg TX20005（而非敲除了SggT7SST05的菌株）可显著增加结直肠癌小鼠模型的肿瘤负荷。

A type VII secretion system of Streptococcus gallolyticus subsp. gallolyticus contributes to gut colonization and the development of colon tumors
01-06, doi: 10.1371/journal.ppat.1009182

【主编评语】解没食子酸链球菌解没食子酸亚种（Sgg）与结直肠癌有着很强的临床关联，并可能促进结肠肿瘤的发展，但Sgg的致病机制尚未明确。PLoS Pathogens上发表的一项最新研究，发现Sgg表达的VII型分泌系统（T7SS）可促进Sgg与结肠细胞的粘附，并增强Sgg的肠道定殖，从而介导了Sgg对结肠肿瘤的促进作用。（@szx）

感谢本期日报的创作者：爱的抉择，徐硕，szx，Unbroken，王新宇，马丹辉

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