3月，最值得看的30篇肠道健康文献！| 热心肠日报

今天是第1774期日报。

Science必读综述：一文读懂菌群与癌症

Science[IF:41.845]

① 肠道和肿瘤的菌群可通过代谢物、基因毒素和抗原分子模拟等机制，改变宿主的淋巴器官活性、抗肿瘤免疫、肿瘤微环境、能量获取等，从而影响癌症的发生发展和治疗效果；② 肿瘤特异性的血液微生物DNA或能用于癌症诊断，肠道和肿瘤的菌群或能用于患者预后预测；③ 用饮食、药物、益生元、后生元、益生菌和抗生素等手段来改变内源菌群，以及引入用合成生物学改造的工程菌等外源菌群，或能通过调节抗肿瘤免疫等机制，用于治疗癌症。

The microbiome and human cancer
03-26, doi: 10.1126/science.abc4552

【主编评语】肠道菌群和肿瘤内菌群如何影响癌症的发生发展和抗肿瘤免疫？在癌症的诊断、预后和治疗方面，菌群有哪些应用前景？未来的相关研究应如何开展？Science最新发表了Rob Knight主笔的重磅综述，提出了“免疫-肿瘤-菌群轴”的概念，详细探讨了菌群与癌症的研究进展和未来的研究方向，干货丰富、配图精致，强烈推荐专业人士研读。（@mildbreeze）

Nature子刊：IgA-肠道菌群互作受哪些因素影响？（综述）

Nature Reviews Immunology[IF:40.358]

① 机体通过T细胞独立/依赖途径产生IgA，IgA以一种环境依赖的方式影响细菌的定植、基因表达，介导肠道黏膜微生物稳态；② 因宿主基因、肠道菌群多样性和微生物所处位置差异，IgA-菌群的相互作用不同；③ 膳食营养通过代谢产生短链脂肪酸和ATP，影响宿主IgA反应，反之，IgA可通过调节细菌多糖利用位点的表达而影响其代谢；④ 营养不良直接驱动IgA对乳酸菌结合减少，对病原菌的结合增加，营养过剩时IgA对梭菌目结合减少，对乳酸菌结合增加。

Diversity and dynamism of IgA−microbiota interactions
02-10, doi: 10.1038/s41577-021-00506-1

【主编评语】Nature Reviews Immunology发表的综述文章，总结了宿主、细菌和环境因素影响IgA -微生物相互作用的证据，包括肠道IgA的抗原特异性和免疫选择，微生物聚糖识别的重要性，以及饮食和营养在塑造微生物-IgA相互作用中的调节作用。在营养过剩和营养不足期间，IgA -微生物群的相互作用被破坏，并可能根据饮食反应而动态改变，这对宿主的健康有潜在的影响。推荐阅读。（@nana）

Nature Reviews：牙周病如何影响全身炎症疾病的发生发展（综述）

Nature Reviews Immunology[IF:40.358]

① 牙周细菌通过血液、口-咽及口-消化道途径到达口腔外部位，促进多种炎症疾病的发生发展；② 机制基础为骨髓中的造血干细胞在炎症因子诱导下更多地分化为高反应性髓系细胞群；③ 牙周细菌易位导致菌血症及系统性炎症，诱导骨髓中的破骨细胞前体扩增以促进破骨细胞生成，从而诱发类风湿关节炎；④ 口腔致病共生菌经口-肠轴激活免疫应答以加重结肠炎；⑤ 牙龈卟啉单胞菌的口腔外致病机制包括：血管内皮屏障、促进tau蛋白异常磷酸化、诱导自身抗体。

Local and systemic mechanisms linking periodontal disease and inflammatory comorbidities
01-28, doi: 10.1038/s41577-020-00488-6

【主编评语】牙周炎是一种主要的口腔黏膜炎症，与心血管代谢疾病、神经退行性疾病、自身免疫疾病和癌症等多种慢性炎症驱动的疾病相关。Nature Reviews Immunology上发表的一篇综述文章，详细介绍了牙周细菌如何影响口腔外的局部及全身性炎症应答，并讨论了牙周炎与多种炎症并存病之间的潜在因果关联及背后的分子机制。（@szx）

JAMA：一文读懂转移性结直肠癌的诊断及治疗（综述）

JAMA[IF:45.54]

① 结肠镜检可确诊原发性结直肠癌，活检可确诊肝、肺、淋巴转移，MRI及PET可帮助鉴别转移灶；② 基于奥沙利铂或伊立替康的化疗方案是治疗转移性结直肠癌的一线疗法；③ 50%患者为KRAS/NRAS/BRAF野生型，可接受靶向VEGF或EGFR的单抗/融合蛋白并联合化疗；④ 35%-40%患者为KRAS/NRAS突变型，尚无有效疗法；⑤ 5%-10%患者为BRAF V600E突变型，可联用EGFR单抗及BRAF抑制剂；⑥ 5%患者为微卫星不稳定/错配修复缺陷，免疫疗法可显著延长生存期。

Diagnosis and Treatment of Metastatic Colorectal Cancer: A Review
02-16, doi: 10.1001/jama.2021.0106

【主编评语】结直肠癌是全球第三大肿瘤，每年超过185万人诊断出结直肠癌，约85万人死于结直肠癌。新发结直肠癌中有20%为转移性结直肠癌，而原发性结直肠癌中有25%可能发展为转移性结直肠癌。转移性结直肠癌患者5年生存率不足20%。JAMA上发表的一篇综述文章，详细介绍了对转移性结直肠癌的诊断方式及现有治疗手段。（@szx）

Nature Reviews：一文读懂胃肠道生物膜（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]

① 微生物可附着于黏蛋白或食物颗粒，以生物膜的形式存在于胃肠道的黏膜表面或腔内；② 生物膜参与宿主健康与疾病，如为菌群提供稳定性/恢复力和定植抗性、作为代谢工厂参与食物和药物代谢，其组成、微生物互作和生物地理学特征等的异常改变与胃肠感染、大肠癌、IBD等疾病相关，或是潜在治疗靶点；③ 宿主-生物膜的相互作用受二者的成分调控，如多糖、蛋白质、膜囊泡、核酸、群体感应分子、黏蛋白、抗菌肽、硫化氢、免疫球蛋白和蛋白酶等。

Gastrointestinal biofilms in health and disease
01-28, doi: 10.1038/s41575-020-00397-y

【主编评语】肠道内存在以细菌为主的大量微生物，这些微生物通常以3种方式存在于胃肠道内：生物膜、生物膜分散物、游离细胞，其中存在于胃肠黏膜表面、由多微生物组成的生物膜，可能在菌群-宿主互作中扮演重要角色。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology近期发表的综述文章，系统性地总结了胃肠道内的生物膜的特点，及其在宿主健康和疾病中的潜在作用，以及宿主-生物膜互作的调控因素；文章还介绍了生物膜的相关研究技术和模型，并对未来的研究方向进行了展望。推荐专业人士学习参考。（@mildbreeze）

Nature Reviews：一文读懂“第二大脑”——肠神经系统（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]

① 肠神经系统（ENS）与肠道内分泌和免疫系统、外周和中枢神经系统以及肠道菌群相互联系，ENS可调控肠屏障功能，肠屏障损伤也可影响ENS；② 遗传和表观遗传、菌群和外源微生物、食物、药物、毒素等内源和外源因素，可塑造ENS结构和功能；③ ENS病变不仅参与先天性巨结肠、失弛缓症、IBD和IBS等肠道疾病，还与多种神经退行性疾病、自闭症、消化道癌症和糖尿病有关，靶向ENS或能改善甚至预防疾病；④ 多项新兴技术可用于研究ENS相关疾病机理。

Disorders of the enteric nervous system — a holistic view
01-29, doi: 10.1038/s41575-020-00385-2

【主编评语】肠神经系统（ENS）是外周神经系统的最大的组成部分，行使重要而复杂的生理功能，被誉为“第二大脑”。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology近期发表综述文章，重点介绍了ENS与多种消化道疾病和系统疾病的研究进展，推荐专业人士学习参考。（@mildbreeze）

Cell：宿主基因和肠道菌群如何合力造成自闭症行为？

Cell[IF:38.637]

① 利用敲除Cntnap2基因的自闭症小鼠模型，研究宿主基因与肠道菌群对行为的影响；② 意外发现：多动由宿主基因主导，社交障碍则由肠道菌群介导；③ 补充罗伊氏乳杆菌ATCC 6475或代谢产物四氢生物蝶呤（BH4），可改善社交障碍而非多动；④ 阻断BH4合成通路，补充罗伊氏乳杆菌无法改善小鼠社交障碍；⑤ 补充罗伊氏乳杆菌和BH4可促进小鼠脑部社交奖赏机制介导的突触传递。

Dissecting the contribution of host genetics and the microbiome in complex behaviors
03-10, doi: 10.1016/j.cell.2021.02.009

【主编评语】过去，我们通常认为，影响大脑发育和功能的基因发生突变是造成行为异常的主要原因。然而，近期的微生物组研究揭示了肠-脑轴的存在，表明微生物组也可能会调控影响宿主行为。但是我们尚不清楚宿主基因和微生物组是如何共同调控复杂行为的。Mauro Costa-Mattioli团队发表的这篇研究通过共同饲养、菌群移植等多种手段证明了在自闭症小鼠模型中，社会行为由肠道菌群调控，而宿主基因影响小鼠多动表现。此外，基于前期的研究（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1082755989），作者发现罗伊氏乳杆菌可以改善小鼠的社会行为缺陷，并揭示了其背后的新机制，即罗伊氏乳杆菌-四氢生物蝶呤（BH4）-宿主社交行为轴。该文提示我们未来针对自闭症等神经疾病的治疗方案应综合靶向大脑和菌群，推荐仔细阅读原文。（@元气少女617(ꈍᴗꈍ)）

Science：野生动物肠道菌群——有待深入挖掘的宝库

Science[IF:41.845]

① 分析超过180种野生动物的肠道菌群，涉及了不同类别、摄食行为、地理区域和特征的动物；② 基于宏基因组组装，构建了一个包含5000多个微生物基因组的数据库，并对其分类和功能进行注释，鉴定出1209种细菌，其中75%是未知的；③ 菌群的组成、多样性和功能，与动物的种类、饮食、活动、社会结构和寿命存在关联；④ 从食腐动物中鉴定出能代谢毒素的新的微生物基因，提示野生动物肠道菌群在治疗和生物技术的研发方面有重要挖掘潜力。

Diversity and functional landscapes in the microbiota of animals in the wild
03-26, doi: 10.1126/science.abb5352

【主编评语】很多野生动物——比如食腐动物，能吃感染了病原体或含有毒素的食物，而不会生病。这种特别的免疫功能是否与它们的肠道菌群有关？Science最新发表的研究，通过宏基因组学方法，深入分析了近200种野生动物的肠道菌群，揭示出其多样性和功能景观以及在基础研究和转化应用方面的巨大潜力。（@mildbreeze）

Science：免疫细胞怎样控制肠道的营养吸收？

Science[IF:41.845]

① 小鼠的小肠上皮能响应膳食碳水化合物，根据其可用度“按需”诱导消化吸收碳水化合物所需酶和转运蛋白的转录程序，伴随肠上皮的重塑（改变不同肠细胞亚群的比例）；② 这种“按需”的转录程序调控需要肠上皮与淋巴细胞间的互作回路，肠道γδ T细胞在其中起重要介导作用；③ 机制上，高碳水饮食可改变γδ T细胞的肠隐窝定位和转录组，γδ T细胞通过抑制3型天然淋巴细胞生成IL-22，调控肠上皮的碳水化合物相关转录程序。

γδ T cells regulate the intestinal response to nutrient sensing
03-19, doi: 10.1126/science.aba8310

【主编评语】肠道是一个多功能的器官，不仅要吸收营养，还要时刻抵御微生物的入侵，因而肠道必须能应对营养和微生物等环境信号的变化而发生适应性改变。Science最新发表的研究，揭示了肠道中的一种免疫细胞——γδ T细胞在调控肠道对高碳水饮食适应方面的关键作用，以及其中的肠上皮-免疫互作机制。该研究不仅鉴定出γδ T细胞在免疫防御以外的新功能，将肠道的营养吸收与免疫因素联系起来，也为饮食相关代谢疾病中的免疫改变提供了新视角。（@mildbreeze）

Science：一种食源性酵母可阻碍肠损伤愈合

Science[IF:41.845]

① 在肠道损伤的模型小鼠中，广谱抗生素处理会导致真菌在黏膜损伤处过度生长，阻碍其愈合；② 在模型小鼠和克罗恩病患者肠组织样本中，通过培养和非培养方法发现，汉森德巴利酵母（Dh）在未愈合/发炎的肠黏膜损伤处特异性富集；③ 将分离出的Dh引入到多种肠道损伤-修复的模型小鼠中，均会抑制肠组织修复，并能从伤口处再次分离出Dh，表明Dh满足科赫法则，是阻碍肠组织愈合的真凶；④ 机制上，Dh通过巨噬细胞的1型干扰素-CCL5轴来阻碍黏膜愈合。

Debaryomyces is enriched in Crohn’s disease intestinal tissue and impairs healing in mice
03-12, doi: 10.1126/science.abd0919

【主编评语】真菌是肠道菌群的重要成员，对于肠道真菌的研究近年也越来越受到关注。Science发表的一项最新研究发现，一种常用于食品工业（如制作奶酪和火腿肉）的真菌——汉森德巴利酵母（Debaryomyces hansenii）能在发炎和损伤的肠黏膜组织中过度生长。研究者严格按照科赫法则的鉴定方法，证明了这种真菌是阻碍肠组织损伤修复的真凶，并揭示了其阻碍伤口愈合的免疫分子机制。该研究不仅为治疗炎症性肠病提供了新思路和新靶点，也提示粪便不能很好的反映出肠黏膜的真菌构成，而联合应用培养和非培养的研究方法将有助于鉴定参与疾病机理的致病微生物，这种研究思路对于今后的微生物组研究有重要参考价值。（@mildbreeze）

Science：致病菌与肠道免疫之间的“斗智斗勇”

Science[IF:41.845]

① 鼠柠檬酸杆菌（Cr）有31种T3SS效应因子，对其逐个叠加敲除，得到>100种突变组合；② 小鼠感染实验表明，这些效应因子共同形成强力的网络，该网络可在缩减60%的情况下（敲除19个因子）仍维持致病性；③ 不同的效应因子网络引起不同的结肠免疫应答，但都能诱导宿主产生能抵御之后感染的保护性免疫；④ 用机器学习模型能预测不同网络的定植结果；⑤ 表达人致病大肠杆菌效应因子库的Cr无法在小鼠中定植，提示效应因子网络具有对宿主的适应性。

Type III secretion system effectors form robust and flexible intracellular virulence networks
03-12, doi: 10.1126/science.abc9531

【主编评语】很多肠道致病菌（比如大肠杆菌、志贺氏菌、沙门氏菌等）会使用一种“分子注射器”——III型分泌系统（T3SS），将多种效应因子蛋白注射到肠细胞中。这些效应因子通过多种分子机制劫持正常的细胞程序，阻断宿主的关键免疫反应，从而促进病菌的感染和定植。此前研究大多集中在单个效应因子的致病机理上，少有研究从多个效应因子联合的角度来分析致病菌与宿主细胞的互作和机制。Science发表的一项最新研究以鼠柠檬酸杆菌为模型，通过对不同组合的T3SS效应因子进行敲除，发现这些效应因子能共同形成强力的细胞内毒力网络（网络中的每个节点对应1个效应因子），从而帮助致病菌更加灵活的维持其致病性。研究者还构建了一个机器学习模型，能预测不同网络对病菌在宿主肠道内定植的影响。尽管致病菌使用多种效应因子为宿主的保护性免疫设置了重重障碍，但宿主仍然可以绕过这些障碍，通过活化不同的免疫应答来清除致病菌，并保护宿主抵御后续感染。这些结果揭示了致病菌效应因子网络和宿主抗菌免疫应答之间的“对决”，对于深入理解致病菌与宿主之间的相互作用具有重要参考意义。（@mildbreeze）

Nature：上交医学院团队鉴定保护肠干细胞、抵御肠炎损伤的新型肠间质细胞

Nature[IF:42.778]

① 激酶MAP3K2在DSS诱导的小鼠结肠炎中起保护作用；② 鉴定出受MAP3K2调控在肠损伤后上调WNT激动剂R-spondin1生成的一类肠间质细胞亚群（MRISC），有独特的表观遗传和转录组特征；③ MRISC位于结肠隐窝基底，通过上调R-spondin1生成，发挥维持LGR5+肠道干细胞（ISC）、抵抗DSS诱导的结肠炎的保护性作用；④ MRISC通过ROS-MAP3K2-ERK5-KLF2通路上调R-spondin1表达；⑤ 因此，MRISC是ISC微环境中的关键组分，以依赖于MAP3K2的方式增强WNT信号，促进肠损伤后的再生。

MAP3K2-regulated intestinal stromal cells define a distinct stem cell niche
03-03, doi: 10.1038/s41586-021-03283-y

【主编评语】肠道干细胞的增殖和分化受肠间质细胞的调节。肠间质细胞具有高度异质性，目前人们对于这类细胞的分类和功能仍缺乏了解。上海交通大学医学院苏冰团队在Nature发表的一项最新研究中，鉴定出一类新的肠道间质细胞亚群（MRISC），MRISC是肠道干细胞微环境中的关键组分，以依赖于MAP3K2的方式产生WNT激动剂R-spondin1，从而维持肠道干细胞，促进炎症损伤后的肠组织再生。（@mildbreeze）

Nature：肿瘤细菌多肽或为癌症免疫治疗提供新靶点

Nature[IF:42.778]

① 通过16S rRNA基因测序和HLA（人类白细胞抗原）多肽组学方法，分析9位患者的17个黑色素瘤转移瘤的瘤内菌群以及源于这些细菌的HLA呈递的多肽库；② 鉴定出41种瘤内细菌，并表明其能进入肿瘤细胞内；③ 鉴定出源自瘤内细菌的248个HLA-I和35个HLA-II多肽，这类细菌多肽可被肿瘤细胞和肿瘤内的抗原呈递细胞所呈递，并能引发T细胞免疫反应；④ 一些瘤内细菌和HLA呈递的细菌多肽，在同一患者的多个肿瘤以及在多个患者中反复出现。

Identification of bacteria-derived HLA-bound peptides in melanoma
03-17, doi: 10.1038/s41586-021-03368-8

【主编评语】肿瘤内定植的微生物可以影响肿瘤微环境，比如引发炎症反应或局部免疫抑制，从而影响机体的抗肿瘤免疫以及癌症治疗的效果。Nature最新发表来自以色列魏茨曼科学研究所团队的一项最新研究，发现源自瘤内细菌的抗原多肽可以被肿瘤细胞呈递给免疫系统，并能引起免疫反应，提示这类细菌多肽可能是一类新的肿瘤抗原，或能成为抗肿瘤免疫治疗的新靶点。（@mildbreeze）

Nature Reviews：回肠克罗恩病与结肠克罗恩病有何区别（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]

① 临床表现、流行病学数据、遗传学信息及肠道菌群的差异表明，应将回肠克罗恩病与结肠克罗恩病视为两种不同的克罗恩病亚型；② 爬行脂肪（肠系膜脂肪增生）包裹肠道炎症部位，仅在小肠克罗恩病（而非结肠克罗恩病）中存在；③ 基于遗传学风险评分的预测模型可区分回肠克罗恩病与结肠克罗恩病；④ 回肠克罗恩病的固有层中Th1及Th17细胞占主要地位，结肠克罗恩病的固有层中Th1细胞占主要地位；⑤ 仅有回肠症状的克罗恩病患者对生物制剂的应答较差。

Location is important: differentiation between ileal and colonic Crohn’s disease
03-12, doi: 10.1038/s41575-021-00424-6

【主编评语】克罗恩病可影响胃肠道的任一部分。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细对比了回肠克罗恩病与结肠克罗恩病在临床表现、流行病学、遗传学、肠道菌群、病程进展、治疗应答等方面的差异。（@szx）

Cell 子刊：短链脂肪酸调节宿主哪些生理活动？如何调节？（综述）

Trends in Microbiology[IF:13.546]

① 微生物代谢产生的短链脂肪酸(SCFAs)，参与宿主肠道稳态和能量代谢的调节；② SCFAs可以通过G蛋白敏感的G蛋白偶联受体传导信号，并且循环在血液中的SCFAs能影响组蛋白3和4的组织特异性乙酰化，诱导基因组的表观遗传变化；③ 通过特殊的饮食增加肠道SCFAs含量，可以防止非肥胖糖尿病小鼠的糖尿病；④ 妊娠期间，SCFAs可在子宫内引起表观遗传印记，并预防婴儿气道过敏性疾病；⑤ SCFAs还能调节血脑屏障和神经免疫内分泌功能。

Microbial Regulation of Host Physiology by Short-chain Fatty Acids
03-02, doi: 10.1016/j.tim.2021.02.001

【主编评语】Trends in Microbiology近期发表的综述文章，介绍了短链脂肪酸(SCFAs)调节宿主生理（人类和动物）的影响，并讨论了短链脂肪酸在预防和治疗人类疾病中的潜在应用，如短链脂肪酸受体选择性药物可能为治疗开辟新的可能性，包括在神经退行性疾病和行为方面的应用等。（@nana）

刘学波+刘志刚+侯敏等：妈妈肥胖损伤孩子脑功能？补充膳食纤维或有益

Cell Metabolism[IF:21.567]

① 纳入778名儿童，发现母亲孕前超重/肥胖与子女较差的认知和社交能力相关；② 小鼠试验中，高脂喂养导致的母体肥胖会引起后代的认知和社交行为缺陷，母体传给后代的肠道菌群在其中起介导作用；③ 给肥胖母鼠或其后代补充膳食纤维（菊粉），可重塑母体传给后代的肠道菌群（如增加特定S24_7菌科OTU），改善后代的认知和行为缺陷以及海马区突触和剪接体的异常；④ 口服补充菌群衍生物乙酸+丙酸，可改善肥胖母鼠后代的认知和社交行为缺陷。

High-fiber diet mitigates maternal obesity-induced cognitive and social dysfunction in the offspring via gut-brain axis
03-01, doi: 10.1016/j.cmet.2021.02.002

【主编评语】生命早期“1000天”的营养健康状态，尤其是母亲的孕前和孕期健康对后代健康可造成深远影响。研究表明，母体肥胖可能增加后代的代谢疾病和认知缺陷的风险，但其生物学机制和干预方法仍待揭示。西北农林科技大学刘学波、刘志刚和上海交通大学侯敏与研究团队，最新在Cell Metabolism发表的一项重要研究表明，母体肥胖可引起后代的认知和社交行为缺陷，这些缺陷是由后代肠道菌群的变化引起的，而给母体或后代补充膳食纤维，可通过调节后代的肠道菌群组成及其代谢物短链脂肪酸来改善这些缺陷。该研究不仅揭示了母体肥胖影响后代神经发育的一种“菌群-代谢物-脑轴”机制，也为改善相关认知/行为缺陷提供了潜在的干预策略。（@mildbreeze）

聂少平等：一文读懂食用胶、肠道菌群与宿主健康（综述）

FEMS Microbiology Reviews[IF:13.92]

① 功能性食用胶是一类重要的食品添加剂，主要来自植物（果胶、瓜尔豆胶、阿拉伯胶）、海洋（卡拉胶）、微生物（黄原胶）和人工合成（羧甲基纤维素、变性淀粉）；② 食用胶可通过肠道菌群（如调节真杆菌、粪杆菌、乳杆菌、拟杆菌和双歧杆菌等的丰度）及菌群代谢产物（如短链脂肪酸和次级胆汁酸）对宿主发挥不同的调节作用，或能影响肠道、免疫、代谢和远端器官（心、骨、肝、脑）的健康；③ 未来应研究以肠道菌群为导向的食用胶个性化营养。

Functional hydrocolloids, gut microbiota and health: picking food additives for personalized nutrition
01-29, doi: 10.1093/femsre/fuaa065

【主编评语】南昌大学聂少平团队近期在FEMS Microbiology Reviews发表了关于功能性水溶胶（食用胶）的综述文章，总结了食用胶、肠道菌群和宿主健康三者的互作关系的最新研究进展，对于这类食品添加剂的营养评估和研究个性化饮食有重要参考价值。（@mildbreeze）

房静远团队：肠道菌群与肿瘤免疫应答及免疫治疗的复杂互作（综述）

Trends in Cancer[IF:11.093]

① 肠道菌群及其代谢产物通过调控宿主免疫影响肿瘤发生及进展，宿主免疫通过调节菌群相关信号或代谢功能影响肿瘤监视；② 肠道菌群通过基因毒性、炎症及代谢等方式影响癌变；③ 肠道菌群影响ICB治疗应答的机制可能包括：促进抗肿瘤CD8+ T细胞应答、调节Th1/Th17免疫应答、影响肿瘤微环境、调控先天性免疫应答；④ 肠道菌群或可作为预测ICB疗效、预后及毒性的生物标志物，益生菌/元、粪菌移植、抗生素、疫苗等可通过调控菌群以影响ICB治疗。

Gut Microbiota in Cancer Immune Response and Immunotherapy
03-02, doi: 10.1016/j.trecan.2021.01.010

【主编评语】癌症患者对免疫治疗的应答可能受到肠道菌群的影响，理解背后的机制将为癌症治疗提供新的策略。来自上海交通大学医学院附属仁济医院的房静远团队在Trends in Cancer上发表的一篇综述文章，详细介绍了肠道菌群与宿主肿瘤免疫应答的复杂互作机制，并概述了肠道菌群对肿瘤免疫治疗——尤其是免疫检查点抑制剂（ICB）的疗效、预后及毒性的影响及潜在机制，最后讨论了基于靶向肠道菌群的肿瘤精准治疗策略。（@szx）

清华大学：丁酸如何增强化疗抗癌疗效？

Cell Metabolism[IF:21.567]

① 肠道菌群代谢产物丁酸盐可通过调节肿瘤微环境中的CD8+ T细胞功能，以促进奥沙利铂疗效；② 丁酸盐通过促进IL-12信号通路，在体内及体外以ID2依赖的方式直接增强小鼠CD8+ T细胞的抗肿瘤细胞毒性效应；③ 丁酸盐可通过其组蛋白去乙酰化酶抑制活性诱导ID2的表达；④ 在对奥沙利铂应答的肿瘤患者的血清中，丁酸盐含量显著高于无应答的肿瘤患者；⑤ 在分离自健康人的CD8+ T细胞体外培养中，丁酸盐也可增加CD8+ T细胞的ID2及IFN-γ表达。

Gut microbial metabolites facilitate anticancer therapy efficacy by modulating cytotoxic CD8+ T cell immunity
03-23, doi: 10.1016/j.cmet.2021.03.002

【主编评语】来自清华大学的郭晓欢团队在Cell Metabolism上发表的一项最新研究，发现肠道菌群代谢产生的丁酸盐可通过诱导ID2的表达，促进IL-12信号通路，从而直接增强小鼠CD8+ T细胞的抗肿瘤细胞毒性效应，以促进化疗药物奥沙利铂的抗癌疗效。在肿瘤患者中也可发现，对奥沙利铂应答的患者的血清丁酸盐含量显著升高。（@szx）

Nature Reviews：靶向“肠-关节”轴或可治疗类风湿关节炎！（综述）

Nature Reviews Rheumatology[IF:16.625]

① 类风湿性关节炎（RA）是一种主要影响关节的慢性自身免疫性炎症疾病；② 大量关节炎动物模型研究以及处于发病早期（潜伏期）的临床前研究结果表明，肠道菌群组成的改变加速了疾病的发生；③ 有益菌的减少、肠连蛋白水平降低以及炎症细胞的激活都存在于关节炎小鼠模型以及RA患者中；④ 通过饮食干预、益生菌补充、靶向肠黏膜连蛋白、以及干预炎症细胞的“肠-肌腱”之间的迁移都可成为潜在的治疗方案。

The gut–joint axis in rheumatoid arthritis
03-05, doi: 10.1038/s41584-021-00585-3

【主编评语】Nature Reviews Rheumatology近日发表了一篇关于“肠-关节”轴的综述文章，总结了目前对于“菌群-关节炎”的大量研究。文章指出，肠道菌群组成的改变在许多类风湿关节炎（RA）患者以及处于潜伏期的患者中都存在；“菌群-关节炎”致病假说指出，关节炎由肠道黏膜免疫和异常的局部菌群相互作用，进而过渡到滑膜及关节部位所引起，同时，RA患者以及关节炎小鼠模型都伴随着肠道通透性增加、炎症细胞增加、有益菌丰度降低、肠-肌腱细胞的迁移等表型，抗风湿药能明显改善RA患者肠道菌群的失衡。因此，靶向肠道、菌群及代谢物，改善肠黏膜通透性和调控炎症细胞的迁移都可能成为有潜力的治疗方案。（@Vera）

赖信志等：或能改善慢性阻塞性肺病的益生菌和后生元

Gut[IF:19.819]

① 建立吸烟诱导的慢性阻塞性肺病（COPD）小鼠模型，通过同笼饲养、抗生素处理和粪菌移植实验，证实肠道菌群可影响COPD进展；② 戈氏副拟杆菌（Pg）与COPD负相关，给小鼠口服一株分离出的Pg（MTS01），能通过减少肠道炎症、增强结肠细胞线粒体和核糖体的活性、恢复氨基酸代谢的异常、抑制肺部炎症，对COPD起缓解作用；③ Pg的脂多糖（LPS）具有抗炎作用，能通过拮抗TLR4信号通路（抑制大肠杆菌LPS诱导的炎症信号）缓解COPD。

Gut microbiota modulates COPD pathogenesis: role of anti-inflammatory Parabacteroides goldsteinii lipopolysaccharide
03-10, doi: 10.1136/gutjnl-2020-322599

【主编评语】慢性阻塞性肺病（COPD）与呼吸道菌群存在关联，但与肠道菌群之间的关系尚不清晰。Gut最新发表了来自台湾长庚大学赖信志和辅仁大学陆嘉真与研究团队的成果，揭示了肠道菌群与COPD疾病进展的因果关系，并鉴定、分离出能缓解COPD的肠道细菌及其活性成分，为COPD的临床治疗提供了潜在的益生菌和后生元疗法。（@mildbreeze）

Nature子刊：新鉴定的细菌蛋白酶或能抗癌

Nature Biotechnology[IF:36.558]

① 肾脏急性感染中，尿致病性大肠杆菌（UPEC）能降解人细胞和动物组织中的c-MYC蛋白并减少MYC的表达；② c-MYC蛋白可被细菌裂解物和纯化的细菌蛋白酶Lon快速降解；③ Lon蛋白酶直接的切割和Hly诱导的CK1α1激活环化都可导致c-MYC在感染细胞中降解；④ UPEC在不同的肿瘤细胞系中广泛地抑制c-MYC；⑤ MYC依赖性膀胱癌和结肠癌模型小鼠中，膀胱内或口服给药Lon蛋白酶分别延缓肿瘤进展和提高生存率。⑥ rLon重组蛋白没有重大毒性作用，或可用于肿瘤治疗。

A bacterial protease depletes c-MYC and increases survival in mouse models of bladder and colon cancer
02-11, doi: 10.1038/s41587-020-00805-3

【主编评语】大多数人类癌症中，癌基因MYC都出现上调或过度活跃，然而寻找靶向c-MYC的药物却充满了困难。Nature Biotechnology近期发表的文章，在尿致病性大肠杆菌（UPEC）中鉴定出一种蛋白酶Lon可降解c-MYC，同时UPEC还可抑制MYC的表达，从而在膀胱癌和结肠癌小鼠模型中延缓肿瘤进展和提高生存率。（@爱的抉择）

促癌菌与宿主基因突变互作，影响大肠癌发病和治疗敏感性

Cancer Discovery[IF:29.497]

① BRAFV600E突变影响结肠和粘膜结构，定植产肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF）可引起粘膜和全身炎症及DNA损伤；② Wnt驱动的多发性肠道肿瘤小鼠定植ETBF（Min ETBF）会形成IL-17依赖的远端结肠腺瘤，在该小鼠模型中引入BRAFV600E突变（BLM ETBF）则诱发出现中段结肠肿瘤；③ BLM ETBF肿瘤的组织学、CpG岛DNA超甲基化、免疫特征等与人BRAFV600E肿瘤类似；④ 与Min ETBF相比，BLM ETBF肿瘤被CD8+ T细胞浸润，表达IFN-γ基因特征，且对抗PD-L1治疗敏感。

Bacterial-driven inflammation and mutant BRAF expression combine to promote murine colon tumorigenesis that is sensitive to immune checkpoint therapy
02-25, doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-0770

【主编评语】结直肠癌（CRC）有多种亚型，可由遗传、组织学和免疫学特征所定义，这些亚型可能受到炎症、诱变剂和/或菌群的影响。BRAF激活突变的CRC具有不同的临床特征，但其发病机制尚不清楚。Cancer Discovery近期发表的文章，发现BRAF突变和产肠毒素脆弱拟杆菌定植协同促进模型小鼠的中段结肠肿瘤形成，且肿瘤中具有CD8+ T细胞浸润，对抗PD-L1治疗敏感。这些发现提示，宿主遗传和微生物的相互作用，在CRC发病和免疫治疗敏感性中具有关键作用。（@爱的抉择）

青春期喝太多含糖饮料，可能增加成年后的大肠肿瘤风险

Gastroenterology[IF:17.373]

① 纳入33106名女性，记录青少年期的饮食信息，随访期间接受下消化道内镜检查，共发现2909例常规腺瘤和2355例锯齿状病变；② 青春期高糖和含糖饮料的摄入与腺瘤风险呈正相关，但与锯齿状病变无显著关联；③ 每日果糖摄入每增加5％，总腺瘤和高危腺瘤的风险显著增加（OR分别为1.17及1.30）；④ 每日含糖饮料摄入每增加1份，总腺瘤及直肠腺瘤的风险显著增加（OR分别为1.11及1.30）；⑤ 成年时期的单糖和含糖饮料摄入与腺瘤风险无显著关联。

Simple sugar and sugar-sweetened beverage intake during adolescence and risk of colorectal cancer precursors
03-19, doi: 10.1053/j.gastro.2021.03.028

【主编评语】近年来，早发性结直肠癌的发病率呈上升趋势，这有力地支持了早期饮食参与结直肠癌发展的观点。然而，缺乏数据表明这与早期高糖摄入之间的关系，近期发表于Gastroenterology的一项前瞻性队列研究结果，对超过3.3万名女性进行多年随访后发现，在青春期大量摄入较多的单糖或含糖饮料，与腺瘤（特别是直肠腺瘤）的风险增加相关。（@szx）

每天该吃多少水果和蔬菜？190万人数据揭示答案

Circulation[IF:23.603]

① 纳入6.6万女性和4.2万男性随访约30年，发现果蔬摄入量与总/心血管/癌症/呼吸道疾病的死亡率之间呈非线性负相关；② 每天约5份果蔬或2份水果和3份蔬菜，对应的死亡率最低；③ 与每天摄入2份相比，每天摄入5份果蔬与上述死亡率分别降低13%、12%、10%、35%相关；④ 纳入额外24项队列共约190万人数据进行荟萃分析也得到相似结论；⑤ 除豌豆和玉米等淀粉类蔬菜外，多数果蔬亚类的较高摄入量均与死亡率负相关，而果汁和土豆的摄入量与死亡率无关。

Fruit and Vegetable Intake and Mortality: Results From 2 Prospective Cohort Studies of US Men and Women and a Meta-Analysis of 26 Cohort Studies
03-01, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.048996

【主编评语】多吃水果蔬菜有益健康长寿，吃多少最合适呢？Circulation近期发表了来自哈佛大学团队的研究，对美国NHS和HPFS两个大型队列以及额外24个前瞻性队列的数据进行分析，表明每天摄入约5份的水果蔬菜（2份水果和3份蔬菜，1份约80克）时死亡风险最低，而果汁和土豆的摄入量与死亡率无关。这项研究为膳食指南提供了重要的参考。（@mildbreeze）

Nature：华人团队揭示胰岛素敏感性的昼夜节律调控机制

Nature[IF:42.778]

① 在下丘脑视交叉上核区（SCN），核受体REV-ERB节律性调控基因表达，使得GABA神经元的激活呈现节律性；② 敲除小鼠SCN区GABA神经元中的REV-ERB，会破坏GABA神经元的昼夜节律、降低肝脏对胰岛素的敏感性，在觉醒时显著降低糖耐量，但该现象不受进食和运动的影响；③ II型糖尿病糖尿病患者在黎明时分、早餐后出现高血糖被称为黎明现象，有黎明现象和无黎明现象患者的REV-ERB表达节律存在显著差异，REV-ERB节律异常或可解释黎明现象。

REV-ERB in GABAergic neurons controls diurnal hepatic insulin sensitivity
03-24, doi: 10.1038/s41586-021-03358-w

【主编评语】正常人体中，肝脏对于胰岛素的敏感性存在昼夜差异，肝脏生糖在觉醒前后达高峰。复旦大学附属妇产科医院丁国莲课题组与美国贝勒医学院孙正课题组、山东大学齐鲁医院陈丽课题组等合作，发现下丘脑视交叉上核区GABA神经元的REV-ERB控制胰岛素抑制肝脏糖异生的昼夜节律。该研究对于深入了解中枢神经系统对外周糖代谢的时空调控具有重要的意义，有助于解释II型糖尿病患者在黎明的血糖异常现象，对于糖尿病患者血糖控制有指导作用。（@周旸）

国内团队：mTOR信号介导低蛋白饮食对小鼠摄食和体重的调控

Cell Metabolism[IF:21.567]

① 使用脂肪比为60%或20%，而蛋白质比从1%到20%的10种饮食喂养小鼠12周；② 低蛋白质饮食组体重和体脂显著减少且葡萄糖耐量改善，瘦素降低激活了饥饿信号，但相比高蛋白组，它们吃得更少却不增加虚弱；③ 当恢复到蛋白质20%饮食时未出现食欲亢进，蕾帕霉素处理有类似效应；④ 脑室内注射AAV-S6K1显著减弱1%蛋白质组摄食量和体重的下降，而抑制eIF2a、TRPML1和Fgf21信号通路无此效果；⑤ 1%蛋白质饮食通过部分依赖下丘脑mTOR信号而降低摄食和体重。

Very-low-protein diets lead to reduced food intake and weight loss, linked to inhibition of hypothalamic mTOR signaling, in mice
03-04, doi: 10.1016/j.cmet.2021.01.017

【主编评语】蛋白质、脂肪和碳水化合物，哪种营养是导致肥胖的“真凶”一直备受争议，“蛋白质杠杆假说” 指出，如果蛋白质摄入过低，机体为了获得更多的蛋白质摄入不得不摄入更多的食物，从而增加肥胖和超重风险，然而事实是否真的如此？中国科学院遗传与发育生物学研究所John Speakman教授团队在Cell Metabolism上发表的一项研究指出，低蛋白食物处理的小鼠体重和体脂均显著低于对照正常蛋白处理组，即使小鼠下丘脑中的饥饿通路被激活，但是其摄食量并没有增加。并且当恢复蛋白质含量时，也没有出现类似限制饮食后恢复产生的过度饮食表型，转录组数据揭示低蛋白饮食带来的改变和mTOR通路抑制有关，靶向抑制mTOR信号可减弱饥饿感和食欲过盛现象，该研究为人类通过节食手段减肥提供了新的见解。（@Vera）

Cell子刊：MicroRNA-221/222调控肠道炎症应答

Immunity[IF:22.553]

① 在小鼠的CD4+ T细胞中，促炎因子通过STAT4依赖性方式诱导miR-221/222的产生，而TGF-β可下调miR-221/222的表达；② 缺失miR-221/222的小鼠淋巴细胞发育正常；③ miR-221/222缺失可增加肠道CD4+ T细胞活化后的IL-17产生，缺失miR-221/222的Th17细胞表现出促炎性转录特征；④ miR-221/222靶向Maf及Il23r基因的3' UTR区，以下调c-Maf及IL-23R的表达，从而抑制Th17细胞应答；⑤ miR-221/222缺失可增加小鼠对DSS诱导的结肠炎的易感性。

MicroRNA-221 and -222 modulate intestinal inflammatory Th17 cell response as negative feedback regulators downstream of interleukin-23
03-02, doi: 10.1016/j.immuni.2021.02.015

【主编评语】MicroRNA是免疫应答的重要调控因子。来自Immunity上发表的一项最新研究，发现促炎因子可诱导小鼠CD4+ T细胞表达miR-221/222，后者可通过下调c-Maf及IL-23R的表达，抑制Th17细胞的炎症应答。全身敲除或T细胞特异性敲除miR-221/222，可恶化DSS诱导的小鼠结肠炎。（@szx）

Cell子刊：肠神经如何调控肠道Treg？

Immunity[IF:22.553]

① 结肠固有层中的菌群反应性RORγ+ Treg及RORγ- Treg定位于氮能神经元及肽能神经元的投射附近；② 在体外培养中，肠道神经元可通过产生IL-6，抑制Foxp3的诱导及iTreg的分化，但增加RORγ+ Treg的比例；③ 无菌小鼠定殖共生菌群（尤其是可诱导RORγ+ Treg的共生菌）可显著降低结肠神经元密度，降低肠道神经系统的IL-6表达；④ 神经元特异性敲除IL-6或缺失特定神经递质（VIP或CGRP），可增加小鼠体内的总Treg数量，但降低RORγ+ Treg的数量。

Interleukin-6 produced by enteric neurons regulates the number and phenotype of microbe-responsive regulatory T cells in the gut
03-09, doi: 10.1016/j.immuni.2021.02.002

【主编评语】来自Immunity上发表的一项最新研究，报道了肠道神经系统与肠道免疫系统的互作新机制：肠道神经元可通过产生IL-6，抑制可识别肠道共生菌群的肠道调节性T细胞（Treg）的分化，但可增加RORγ+ Treg的比例；而肠道共生菌群的定殖可抑制肠道神经元的IL-6表达，从而促进菌群特异性Treg的产生。（@szx）

Nature子刊：Wnt-β-catenin如何调控IBD中的Treg细胞？

Nature Immunology[IF:20.479]

① 炎症性肠病患者在炎症和早期不典型增生期间，RORγt+ Treg细胞进行扩增；② 激活人和鼠Treg细胞中的Wnt -β-catenin信号通路足以重现疾病相关的RORγt+ Treg细胞频率增加，其共表达多种促炎细胞因子；③ β-catenin相互作用伴侣TCF-1与DNA的结合与Foxp3在促炎基因的增强子位点的结合重叠；④ 持续的Wnt-β-catenin激活诱导这些基因的染色质开放性，上调表达；⑤ β-catenin上调通过干扰TCF-1/Foxp3介导的基因抑制，使Treg细胞产生促炎表型。

Wnt–β-catenin activation epigenetically reprograms Treg cells in inflammatory bowel disease and dysplastic progression
03-04, doi: 10.1038/s41590-021-00889-2

【主编评语】结直肠癌患者中出现RORγt+ Treg亚群，高表达β-catenin和促炎细胞因子。Nature Immunology近期发表的文章，发现TCF-1/Foxp3共同限制Treg细胞中促炎基因的表达，而激活的Wnt -β-catenin信号通过干扰TCF-1/Foxp3功能，增加促炎基因的染色质开放性，促进疾病相关RORγt+ Treg表型的形成。（@爱的抉择）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，this little piggy，szx，萨拉凯斯库奇，婠，元气少女617(ꈍᴗꈍ)，nana，临床营养陈彬林，菌菌君，Vera，爱的抉择，楸楸，吴芹

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