同药不同效，菌群起何效？21分Cell子刊发重要突破 | 热心肠日报

今天是第1896期日报。

Cell子刊：菌群如何影响IBD生物疗法应答

Cell Host and Microbe[IF:21.023]

① 检测中重度克罗恩病或溃疡性结肠炎患者的基线粪便和血液样本，研究能预测生物治疗（抗细胞因子或抗整联素）疗效的菌群和血液标志物；② 较高的基线菌群丰富度、有7α/β-脱羟基作用（代谢初级胆汁酸为次级胆汁酸）的细菌丰度以及血清次级胆汁酸水平，预示着较好的抗细胞因子治疗应答；③ 鉴定出分别与两类疗法临床缓解相关的菌群特征和血清蛋白谱，或可用于预测患者的治疗应答；④ 鉴定出与肠道菌群相关的27种血清免疫蛋白。

Multi-omics reveal microbial determinants impacting responses to biologic therapies in inflammatory bowel disease
07-22, doi: 10.1016/j.chom.2021.06.019

【主编评语】生物制剂（如抗细胞因子和抗整合素制剂）可用于治疗炎症性肠病（IBD），但患者应答存在个体差异，目前仍缺乏预测治疗效果的标志物。Cell Host and Microbe近期发表的一项多组学前瞻性研究，鉴定了可以预测IBD患者进行抗细胞因子或抗整合素治疗疗效的粪便宏基因组学、血清的代谢组学和蛋白质组学的标志物，并揭示了其背后可能的菌群机制，表明菌群的胆汁酸代谢功能可能影响抗细胞因子治疗的效果。（@mildbreeze）

Nature Reviews：以患者为中心的IBD临床试验设计（评论）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:46.802]

① 为了患者的便利，应考虑电子版知情同意书及远程数据收集；② 随着越来越多的IBD治疗药物获批，治疗的便利性（皮下注射、口服等）是一个重要的考虑因素；③ 出于伦理及科学原因，应选择活性药物（而非安慰剂）作为对照组；④ 内镜评估是IBD临床试验中的关键终点，但可能降低患者参与临床试验的意愿；⑤ 最近的SPIRIT共识建议考虑将非侵入性检测结果作为临床终点，但这些检测手段（粪便钙卫蛋白、超声、MRI等）并未得到充分验证。

Moving towards more patient-centred clinical trials in IBD
07-26, doi: 10.1038/s41575-021-00500-x

【主编评语】Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇评论文章，对目前IBD临床试验设计中存在的问题进行了讨论。（@aluba）

FOXO1调控杯状细胞功能，影响肠屏障和菌群平衡

Journal of Experimental Medicine[IF:14.307]

① 叉头盒蛋白O1（Foxo1）在肠道炎症和恢复期的肠道上皮细胞（IEC）中表达；② Foxo1缺失破坏肠屏障完整性，加重DSS诱导肠炎症状；③ 机制上，IEC细胞质中Foxo1通过调节杯状细胞自噬，调控黏液分泌和功能性肠黏液层的形成，进而决定共生菌平衡，共生菌反过来影响肠道屏障完整性；④ Foxo1缺失导致肠道菌群失调，特别是导致产短链脂肪酸（SCFA）菌群消失，使得IEC紧密连接蛋白组织紊乱；⑤ IEC Foxo1缺陷小鼠中补充SCFA可缓解DSS诱导肠炎症状。

Foxo1 controls gut homeostasis and commensalism by regulating mucus secretion
07-21, doi: 10.1084/jem.20210324

【主编评语】肠道是动物进行营养物质消化和吸收的主要器官，同时也是保护动物机体的重要器官。肠道屏障主要由机械屏障、免疫屏障、化学屏障和生物屏障四部分组成。其中由杯状细胞分泌而形成的黏液屏障是肠道屏障中最直接与外界环境接触的第一道屏障，在维持肠道稳态以及肠道菌群共生平衡中发挥着重要的作用。但是，目前对机体调控黏液屏障稳态和肠道菌群平衡的复杂的调控网络和调控机制尚未进行深入的的研究。近期一篇发表在Journal of Experimental Medicine上的研究发现，叉头盒转录因子O1（FOXO1）可以通过调控杯状细胞调节黏液屏障的稳态，FOXO1的缺失会导致杯状细胞自噬缺陷，进而导致黏液分泌紊乱和菌群失调，使得肠道上皮细胞紧密连接失调而肠上皮易感。（@Zhonghua）

国内团队Science子刊：一类肠道基质细胞抑制肠道炎症

Science Translational Medicine[IF:17.956]

① 鉴定出一类表达Twist2的结肠基质细胞，去除这类细胞会引起小鼠结肠炎；② Twist2+基质细胞在炎症进展期（而非起始或消退期）响应菌群入侵而被激活，并成为PGE2的主要来源以抑制肠炎；③ PGE2的生成依赖于TLR4-p38MAPK-Cox2通路（而非NF-κB），该通路缺陷会增加M1巨噬细胞极化和粒细胞/Th1/Th17浸润，加重结肠炎，而补充PGE2可缓解；④ PEG2合成的限速酶COX2在60%IBD患者的炎症组织（尤其Twist2+基质细胞）中表达增加，且与疾病程度负相关。

A resident stromal cell population actively restrains innate immune response in the propagation phase of colitis pathogenesis in mice
07-21, doi: 10.1126/scitranslmed.abb5071

【主编评语】上海交通大学的李保界团队和沈蕾团队合作在Science Translational Medicine发表研究，鉴定出一类可抑制肠道炎症的肠基质细胞。这类细胞可被炎症中入侵肠屏障的菌群及其产物所激活，通过TLR4-p38MAPK-Cox2通路促进前列腺素E2（PGE2）生成，从而抑制过度的炎症反应。这些发现阐释了肠道基质细胞调控肠道炎症的新机制，为治疗炎症性肠病（IBD）提供了新靶点。（@mildbreeze）

国内团队：改造间充质干细，改善IBD治疗

Molecular Therapy - Nucleic Acids[IF:8.886]

① IBD小鼠模型的炎症结肠组织中高表达CXCL2和CXCL5，但MSC的CXCR2表达量较低；② 电穿孔法转染了CXCR2 mRNA的MSC具有较高的瞬时CXCR2表达量，细胞存活未受影响，且仍表达典型的MSC标志物；③ 在IBD小鼠模型中，相比于未经过改造的MSC，表达CXCR2的MSC向炎症结肠部位的迁移能力增强，并可更显著地改善IBD症状；④ 机制上，表达CXCR2的MSC的局部富集可通过sema7A与巨噬细胞互作，增强巨噬细胞的M2极化，以促进IL-10的产生。

mRNA-engineered mesenchymal stromal cells expressing CXCR2 enhances cell migration and improves recovery in inflammatory bowel disease
07-20, doi: 10.1016/j.omtn.2021.07.009

【主编评语】间充质干细胞（MSC）在IBD中的疗效有较大的异质性，可能是由于向结肠损伤组织归巢的MSC数量不足。中山大学附属第三医院的任杰团队、中山大学的Xiaoran Zhang团队及Peng Xiang团队在Molecular Therapy - Nucleic Acids上发表的一项最新研究，发现电转CXCR2 mRNA可增加MSC的CXCR2瞬时表达量，促进其向炎症部位的迁移，以增加M2巨噬细胞的IL-10产生，从而更好地改善IBD小鼠模型的症状。（@aluba）

Nature子刊：线粒体代谢调控肠道γδT17细胞，影响小肠代谢

Nature Communications[IF:14.919]

① RORγt+淋巴细胞中Tfam缺失影响肠道γδT17细胞和ILC3的稳态；② Tfam在调节γδT17细胞稳态和小肠组织重塑中起关键作用；③ 肠道γδT17细胞具有独特的转录组特征；④ Tfam缺陷影响早幼粒细胞白血病锌指蛋白(PLZF)表达和γδT17细胞增殖；⑤ RORγt+淋巴细胞中Tfam的缺失导致小肠组织的转录组向增加组织重塑的方向改变，并增强小肠2型免疫，而IL-22的减少可能是小肠组织重塑的原因；⑥ RORγt+淋巴细胞的Tfam缺失导致小肠整体代谢组改变。

Mitochondrial transcription factor A in RORγt+ lymphocytes regulate small intestine homeostasis and metabolism
07-22, doi: 10.1038/s41467-021-24755-9

【主编评语】RORγt+淋巴细胞包括tγδT17（IL-17的γδ T细胞）、Th17和ILC3s，有重要的免疫调节作用。与Th17细胞和ILC3s相比，γδT17细胞代谢及其在组织内稳态中的作用研究较少，目前尚不清楚。Nature Communications近期发表的文章，发现组织环境塑造了脾脏和肠道γδT17细胞的基因特征，γδT17细胞的维持高度依赖于线粒体代谢。RORγt+淋巴细胞中缺失线粒体转录因子A（Tfam）导致γδT17细胞减少，ILC3减少，Th17不变，同时小鼠的小肠组织重塑，通过增强2型免疫反应增加小肠长度。此外，小鼠表现出小肠转录和代谢的紊乱，体重减少，但抗寄生虫免疫增强。（@爱的抉择）

Nature子刊：转录因子ELF4或是炎症调控关键

Nature Immunology[IF:25.606]

① 研究发现，具有早发性黏膜自身炎症和炎症性肠病特征（如发烧、溃疡、黏膜组织中性粒细胞浸润）的男性儿童患者其X连锁ETS转录因子基因ELF4存在功能缺失突变；② 利用患者来源的细胞、ELF4缺失及表达患者相关的ELF4错义突变的小鼠模型，发现ELF4缺陷会增强Th17炎性反应；③ 在小鼠巨噬细胞中，ELF4既能维持抑炎基因如Il1rn的表达，又能限制促炎基因如Trem1的上调；④ 用脂多糖处理携带患者ELF4突变的小鼠后，阻断Trem1可逆转炎症和肠道病理。

Human autoinflammatory disease reveals ELF4 as a transcriptional regulator of inflammation
07-29, doi: 10.1038/s41590-021-00984-4

【主编评语】挖掘和定义免疫疾病中的单基因突变对生理研究和疾病治疗都非常重要。Nature Immunology发表文章，对能特异性抑制破坏性炎性免疫细胞反应的转录因子ELF4及其在自身免疫炎症性疾病（如炎症性肠病）中的功能进行了深入的探索。（@solo）

坏死性小肠结肠炎中的CD16+ CD163+ 单核细胞

Journal of Experimental Medicine[IF:14.307]

① 根据不同的中性粒细胞表型，将NEC粘膜分为3类：未成熟、新迁移、衰老；② CD16+ CD163+ 单核/巨噬细胞在NEC粘膜中富集，与新迁移的中性粒细胞相关；③ CD16+ CD163+ 单核/巨噬细胞位于血管附近，在手术治疗的NEC患儿的循环中增加，提示其可能从外周迁移至炎症部位；④ CD16+ CD163+ 单核/巨噬细胞的炎症（TREM1、IL1A、IL1B、钙卫蛋白）、中性粒细胞招募（IL8、CXCL1、CXCL2、CXCL5）、趋化、迁移、吞噬、活性氧产生等相关基因的转录上调。

CD16+CD163+ monocytes traffic to sites of inflammation during necrotizing enterocolitis in premature infants
07-16, doi: 10.1084/jem.20200344

【主编评语】Journal of Experimental Medicine上发表的一项最新研究，在坏死性小肠结肠炎（NEC）患儿的粘膜中鉴定出一种新的炎症性单核/巨噬细胞亚群——CD16+ CD163+ 单核/巨噬细胞，可从外周迁移至炎症部位，或可作为NEC的潜在生物标志物及治疗靶点。（@aluba）

NASH治疗新策略：去除口腔致病菌

Journal of Clinical Periodontology[IF:8.728]

① 阿奇霉素（AMZ）治疗性干预可缓解Pg感染引起的根尖周炎，并抑制Pg诱导的NASH小鼠模型的肝脏纤维化及炎症；② 使用AZM消除Pg的牙源性感染感染，可显著抑制半乳凝素-3的表达，并减少肝脏中的冠状结构（hCLS，与肝脏纤维化程度呈正相关）形成；③ 另外，AZM可通过减少磷酸化Smad2的表达，从而显著抑制肝脏纤维化；④ 不同施用方式的AZM（牙髓局部施用、全身施用、牙髓联合全身施用）均可抑制肝脏纤维化。

Elimination of Porphyromonas gingivalis inhibits liver fibrosis and inflammation in NASH
07-11, doi: 10.1111/jcpe.13523

【主编评语】先前的研究表明，牙龈卟啉单胞菌（Pg）感染可通过促进TGF-β1及半乳凝素-3的产生，恶化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠模型的肝脏纤维化。Journal of Clinical Periodontology上发表的一项最新研究，发现通过阿奇霉素去除Pg的牙源性感染，可通过减少半乳凝素-3的表达，并降低磷酸化Smad2的水平，从而缓解NASH小鼠模型的肝脏纤维化及炎症。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：一只赵崽儿呀，aluba，耿六一，圆圈儿，Johnson

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