2项新研究：如何利用饮食-菌群互作改善肠炎？ | 热心肠日报

今天是第2498期日报。

低纤维纯化饮食可预防小鼠肠道分节丝状菌的扩张和回肠结肠炎

Microbiome[IF:16.837]

① 在两种小鼠回肠炎模型中，分节丝状菌（SFB）丰度与克罗恩病（CD）样回肠炎的严重程度密切相关；② 无菌Tnf ΔARE小鼠的SFB单定植导致严重的回肠结肠炎，其特征是回肠组织Tnf和Il-17A的mRNA表达升高，中性粒细胞浸润以及潘氏和杯状细胞功能的丧失；③ 但在468份IBD病人肠道组织样本未检测出SFB，提示该致病共生菌的功能可能具有物种特异性；④ 类似人类全肠内营养的低纤维纯化饮食可以拮抗SFB的定植，并防止Tnf ΔARE小鼠的疾病发展。

Diet prevents the expansion of segmented filamentous bacteria and ileo-colonic inflammation in a model of Crohn’s disease
03-31, doi: 10.1186/s40168-023-01508-y

【主编评语】克罗恩病（CD）与肠道微生物群的变化有关，CD样回肠结肠炎小鼠模型依赖于微生物触发物的存在。近期发表于Microbiome的一项研究发现，分节丝状菌（SFB）在驱动严重的CD样回肠结肠炎中发挥了重要致病作用，其特征是Tnf ΔARE小鼠的Paneth和杯状细胞功能丧失。此外，与含膳食纤维的饮食相比，在Tnf ΔARE小鼠中，低纤维纯化饮食（类似临床使用的全肠内营养）可以拮抗SFB定殖并防止疾病发展，这清楚地证明了饮食在调节与IBD相关的新型病原体方面的重要作用。（@注册营养师陈彬林）

菌群干预与儿童克罗恩病全肠内营养

Journal of Crohn's and Colitis[IF:10.02]

① 从12名受试儿童的肠道宏基因组中重建基因组，在EEN之前、期间和之后采样，基于个体相对丰度变化，将菌群分为不同的“表型”或响应模式；② 治疗期间临床缓解的儿童富含菌群，这些菌群或被抑制，或随着EEN的作用而暂时繁殖，EEN失败时，无生态系统级别的响应；③ 与治疗期间暂时繁殖的菌群比，EEN期间受抑制的菌群在全球健康儿童和成人中更普遍；④ 相同菌群在不同个体中对EEN的反应差异显著，EEN成功标志着暂时出现罕见于健康人的菌群。

Transient Suppression of Bacterial Populations Associated with Gut Health is Critical in Success of Exclusive Enteral Nutrition for Children with Crohn’s Disease
03-19, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjad031

【主编评语】全肠内营养（EEN）是儿童克罗恩病的一种膳食干预。本文通过研究发现，在儿童克罗恩病进行EEN时候，肠道菌群的短暂改变，这个改变甚至可能是在健康人群中不常见的，或能有利于EEN对儿童克罗恩病的干预效果。（@Bingbing）

亚精胺诱导抗炎巨噬细胞并调节肠道菌群，从而缓解小鼠结肠炎

Journal of Crohn's and Colitis[IF:10.02]

① 亚精胺可抑制结肠炎小鼠模型的肠道炎症，并呈剂量依赖效应；② 亚精胺并未影响小鼠的Th细胞亚群，但可促进抗炎巨噬细胞产生；③ 结肠炎小鼠的肠道菌群中的厚壁菌门及拟杆菌门减少，变形菌门增加，而亚精胺可抑制上述肠道菌群失调；④ 亚精胺可激活抗炎分子PTPN2，从而发挥其抗炎作用；⑤ 亚精胺的结肠炎保护作用依赖于肠道上皮细胞及髓系细胞（而非T细胞）中的PTPN2。

Spermidine ameliorates colitis via induction of anti-inflammatory macrophages and prevention of intestinal dysbiosis
03-30, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjad058

【主编评语】Journal of Crohn's and Colitis上发表的一项最新研究结果，亚精胺可通过激活抗炎分子PTPN2以诱导抗炎巨噬细胞的产生，并调节肠道菌群组成，从而缓解小鼠结肠炎。（@aluba）

瑞金医院：艰难梭菌通过改变肠道菌群和促进中性粒细胞聚集加剧结肠炎

Gut Microbes[IF:9.434]

① 艰难梭菌在DSS诱导的结肠炎小鼠结肠内短暂定植，并影响肠道菌群，该变化加剧疾病严重程度；② 艰难梭菌感染的结肠炎小鼠表现出中性粒细胞浸润增加和迁移基因表达增强；③ 艰难梭菌改变的肠道菌群导致中性粒细胞和巨噬细胞产生促炎细胞因子和趋化因子；④ 趋化因子受体CXCR2抑制剂SB225002干预可减少中性粒细胞迁移，并缓解艰难梭菌感染对结肠炎的加剧作用；⑤ NLRP3抑制剂MCC950干预可抑制IL-1β表达，并改善艰难梭菌感染对结肠炎的加剧作用。

Clostridioides difficile aggravates dextran sulfate solution (DSS)-induced colitis by shaping the gut microbiota and promoting neutrophil recruitment
03-23, doi: 10.1080/19490976.2023.2192478

【主编评语】艰难梭菌是一种革兰氏阳性致病菌，与抗生素相关性腹泻和结肠炎的进展有关。近日，瑞金医院彭奕冰和毛恩强及团队在Gut Microbes发表最新研究，通过DSS诱导的小鼠结肠炎模型，发现肠道菌群和中性粒细胞聚集与艰难梭菌加剧的结肠炎密切相关，值得关注。（@RZN）

肠上皮细胞内源性白介素-1信号在调节肠道稳态中的双重作用

Journal of Experimental Medicine[IF:17.579]

① 肠上皮细胞（IEC）的白介素-1受体（IL-1R）信号调节肠道抗菌程序，敲除IEC中的IL-1R影响抗菌肽及其他抗菌基因表达；② IEC缺乏IL-1R的小鼠因无法正常清除鼠柠檬酸杆菌而发生更严重的肠道炎症，但与适应性免疫无关；③ 机制上，IL-1R与IL-22发挥协同作用增强IL-22诱导的STAT3磷酸化，增加下游抗菌肽的产生；④ 此外，IL-1R也协同IL-22增加ROS、趋化因子等促炎介质表达，IEC缺失IL-1R的小鼠可抵抗DSS诱导的结肠炎，与中性粒细胞募集减少有关。

IEC-intrinsic IL-1R signaling holds dual roles in regulating intestinal homeostasis and inflammation
03-28, doi: 10.1084/jem.20212523

【主编评语】肠上皮细胞可对肠道中各种微生物信号产生反应，是机体抵御有害微生物的第一道防线。但调节肠上皮细胞对微生物不同反应的确切上有信号还不清楚。美国辛辛那提儿童医院医疗中心研究人员近日在Journal of Experimental Medicine发表文章，发现肠上皮细胞内源的白介素-1受体信号通路与IL-22信号协同作用，增强肠道抵御细菌感染的能力，但反过来导致机体对肠上皮损伤诱导的结肠炎易感，确立了IL-1R在调节肠道稳态中的双重作用。（@芥末）

视黄酸信号如何调节肠道驻留记忆T细胞分化

Journal of Experimental Medicine[IF:17.579]

① 肠系膜淋巴结（MLN）（而非脾脏）中的T细胞启动过程可促进迁移到肠道的CD8 T细胞向CD103+ 组织驻留记忆T (TRM）细胞分化；② MLN环境上调CD8 T细胞肠道归巢受体CCR9的表达，CCR9随后介导T细胞迁移到肠道中TGF-β丰度较高的微生境中，从而促进向CD103+ TRM细胞的分化；③ MLN中的视黄酸信号通过CCR9依赖和非依赖的途径驱动T细胞的启动过程，阻断MLN T细胞的视黄酸信号阻碍其在肠道内分化成CD103+ TRM细胞。

Retinoic acid signaling during priming licenses intestinal CD103+ CD8 TRM cell differentiation
02-21, doi: 10.1084/jem.20210923

【主编评语】肠道中的CD8组织驻留记忆T细胞（TRM）在肠道屏障中发挥着重要功能，但其发育和分化的调控机制尚不完全清楚。美国石溪大学研究人员近日在Journal of Experimental Medicine发表文章， 揭示了视黄酸信号调节肠系膜淋巴结中的T细胞调节肠道中CD103+ CD8 TRM细胞分化的机制，为胃肠道感染研究以及视黄酸的潜在治疗应用提供了新的见解。（@芥末）

国内团队：巨噬细胞去泛素酶OTUD6A通过NLRP3去泛素化促进肠炎新机制

Cell Death and Differentiation[IF:12.067]

① 卵巢肿瘤去泛素化酶6A (OTUD6A) 在溃疡性结肠炎 (UC)患者和结肠炎小鼠中表达均上调；② OTUD6A缺失可减弱DSS或TNBS诱导的结肠炎，及AOM/DSS诱导的结肠炎相关结肠癌；③ 骨髓移植实验进一步揭示骨髓细胞中的OTUD6A是导致DSS诱导的结肠炎恶化的原因；④ 机制上，OTUD6A直接与NLRP3炎症小体的NACHT结构域结合，并选择性地切割NLRP3的K430和K689处K48连接的多聚泛素链，以增强NLRP3的稳定性，从而导致IL-1β水平升高并诱导炎症。

Deubiquitinase OTUD6A in macrophages promotes intestinal inflammation and colitis via deubiquitination of NLRP3
03-17, doi: 10.1038/s41418-023-01148-7

【主编评语】炎症性肠病 (IBD) 是胃肠道的慢性炎症性疾病，会增加结直肠癌的发病率。最近的研究表明泛素化在结肠炎症发生和发展中的作用，卵巢肿瘤去泛素化酶6A (OTUD6A) 是一种去泛素化酶，可调节细胞增殖和肿瘤发生，但其在肠道稳态、结肠炎和结肠癌中的潜在作用尚未阐明。近日，温州医科大学王怡团队在Cell Death and Differentiation发表文章，发现OTUD6A通过促进 NLRP3 炎性体激活在结肠炎发病机制中的新功能，并表明 OTUD6A可能是治疗IBD的潜在靶点。（@圆圈儿）

NEJM：IV期临床新证据，Vedolizumab可有效治疗慢性贮袋炎！

New England Journal of Medicine[IF:176.079]

① 第IV期临床试验为随机对照，双盲多中心临床试验，102例接受回肠储袋肛管吻合术治疗的溃疡性结肠炎患者随机接受Vedolizumab或安慰剂治疗；② 第14周Vedolizumab治疗的储袋炎疾病活动指数（mPDAI）定义的缓解发生率为31%，安慰剂组为10%；③ 第34周mPDAI定义的缓解发生率，Vedolizumab组为35%，安慰剂组为18%；④ 所有级别的不良反应中Vedolizumab组为92%，安慰剂组为86%，其中Vedolizumab和安慰剂组分别有3和4名患者发生严重不良事件。

Vedolizumab for the Treatment of Chronic Pouchitis
03-30, doi: 10.1056/NEJMoa2208450

【主编评语】贮袋炎是溃疡性结肠炎患者使用回肠储袋肛管吻合术治疗后的主要并发症，约50%患者受到影响，可导致大便失禁、腹部不适和出血。虽然急性贮袋炎可能对抗生素治疗有反应，但抗生素难治性贮袋炎可能会导致频繁复发。近日，NEJM发表了一项IV期临床试验结果，证明在溃疡性结肠炎患者接受IPAA治疗后，维得利珠单抗治疗慢性贮袋炎比安慰剂更有效，值得关注。（@九卿臣）

阿达木单抗+低剂量甲氨蝶呤对儿童克罗恩病的疗效优于阿达木单抗单药

Gastroenterology[IF:33.883]

① 招募297名PCD患者，156名接受抗TNF药物+低剂量甲氨蝶呤治疗（联合治疗），141名接受抗TNF药物治疗（单药治疗），随访12-36个月；② 在所有患者及接受英夫利昔单抗治疗的患者中，两组之间的至治疗失败时间无显著差异；③ 在接受阿达木单抗治疗的患者中，联合治疗组的至治疗失败时间显著长于单药治疗组（HR=0.40）；④ 两组之间的抗药抗体及患者报告结局无显著差异；⑤ 联合治疗组的不良事件发生率更高，严重不良事件发生率更低。

Comparative Effectiveness of Anti-TNF in Combination with Low Dose Methotrexate vs Anti-TNF Monotherapy in Pediatric Crohn’s Disease: a Pragmatic Randomized Trial
03-31, doi: 10.1053/j.gastro.2023.03.224

【主编评语】抗TNF药物是儿童克罗恩病（PCD）治疗的基础，但部分患者无应答。Gastroenterology上发表的一项随机双盲安慰剂对照临床试验结果，在接受阿达木单抗治疗的PCD患者中发现，抗TNF药物联合低剂量甲氨蝶呤的疗效优于抗TNF药物单药，但在接受英夫利昔单抗治疗的患者中无此差异。（@aluba）

Lancet子刊：儿童和成人单基因炎症性肠病的基因组诊断和护理协调

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:45.042]

① 该文为英国胃肠病学会和 英国儿科胃肠病学、肝病学和营养学会就儿童和成人单基因炎症性肠病的基因组诊断和护理协调发布的共识指南；② 规定了基因组医学的结构要求；③ 阐明基因组诊断的启动应以个体患者的诊断标准为指导，特别是IBD发病年龄和患者的病史，以及对未来治疗的潜在影响；④ 同时概述了儿科和成人患者的诊断护理路径；⑤ 以及如何处理研究中的临床可操作性发现以及基于消费者的基因组学对单基因IBD的影响。

Genomic diagnosis and care co-ordination for monogenic inflammatory bowel disease in children and adults: consensus guideline on behalf of the British Society of Gastroenterology and British Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition
01-09, doi: 10.1016/S2468-1253(22)00337-5

【主编评语】基因疗法有助于非常见或极罕见单基因IBD患者的诊断和临床治疗。由于超过百余个单基因紊乱与IBD有关，越来越多的基因紊乱和变异持续被发现。新的基因治疗技术也被需要。因此，临床基因治疗的清晰的指南或标准称为迫切需求。本文基于多方共识，发布了关于儿童和成年人单基因IBD的基因诊断和治疗共识，为相关人士和研究提供参考和依据。（@Bingbing）

感谢本期日报的创作者：注册营养师陈彬林，DM，aluba，Sunflower，阿当，拍了花宝贝，圆圈儿，九卿臣

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