关键词：COVID-19；mRNA疫苗；研发
人类正面临新冠病毒Delta突变株高速蔓延和疫苗诱导的抗体快速衰减的双重打击，抗击COVID-19的策略不得不转向“寻求更高保护力的疫苗做加强接种”，这也导致疫苗版图的彻底改变。2021年10月12日，德国CureVac公司发布“停止COVID-19 mRNA疫苗研发”的公告。恰巧之前一天，华尔街日报更新数据，报道了辉瑞-BioNTech生产的BNT162b2 mRNA疫苗以35亿剂的销量高居全球第一，且领先第二名10亿剂！回想2020年年初，德国CureVac公司、美国辉瑞/德国BioNTech及美国Moderna公司的mRNA疫苗，并称为mRNA疫苗三杰，并分别成为美洲和欧洲抗击COVID-19的希望所在。而如今，一个成为最佳、一个终止研发，不禁令人感慨万千。作为最早开始临床试验的mRNA疫苗之一，CureVac的CVnCoV疫苗具有“4℃的标准冰箱可以保存至少三个月”的独有优势，从而与第一个开展1期临床试验的mRNA-1273（Moderna公司）、第一个发表临床试验结果的BNT162b2（辉瑞-BioNTech）成为最受期待的三个mRNA疫苗。后两者都需要极其苛刻的低温保存，极大影响了在发展中国家普及的可行性。CureVac也是欧盟唯一能够掌握的mRNA疫苗公司，所以被欧盟视为最重要的抗疫基石而备受关注。2020年3月份，美国前总统Trump试图通过向CureVac投入10亿美元从而获得其疫苗优先使用的控制权，但被闻讯赶来的德国和欧盟强力阻拦。欧盟委员会立即向CureVac提供了8000万欧元的资金，并希望该公司“可能在2020年秋天之前准备好疫苗”。2020年6月，德国政府更是以3亿欧元（合3.38亿美元）的价格收购CureVac公司约23%的股份，从而掌握该疫苗的使用权。
所以我们本期简单回顾下这三个mRNA疫苗的区别及研发历程，以期得到一些经验教训。2021年6月16日，德国mRNA疫苗公司CureVac宣布，其开发的mRNA疫苗2b/3期临床试HERALD研究显示，CVnCoV新冠疫苗预防患COVID-19仅有47%的保护力。CureVac的mRNA疫苗保护力过低析因
CureVac临床试验的失败，也直接导致欧盟在寻找疫苗的路上走得极为艰难、处处被动。（英国有阿斯利康腺病毒载体疫苗；美国有辉瑞和Moderna的mRNA疫苗、强生的腺病毒载体疫苗；欧盟在等待疫苗）与此相对的是，BNT162b2疫苗一路走强，连连超越。2020年11月18日，辉瑞/BioNTech宣布其COVID-19疫苗BNT162b2的3期临床试验（43,000人受试）显示，BNT162b2预防感染的人群保护力达95%。由此，也成为最高效的疫苗之一。【更新】辉瑞疫苗最终保护力达到95%！附上市疫苗保护力比拼表。
这个时候，与之相伴的还有另外一个明星：Moderna的mRNA-1273疫苗。
mRNA-1273由美国国立卫生研究院（NIH）参与研发，并且NIH很早之前就与Moderna公司在研发HIV的mRNA疫苗有合作；在此合作前提下，mRNA-1273顺理成章地就成了第一个开展临床试验的疫苗。（BNT162b2和mRNA-1273分别在136个国家和76个国家获得批准使用）当Delta突变株这个基础传染值高达5-9.5的毒株突然侵袭时，各国为之大惊失色，本来得到控制的新增病例再次猛增。很快，目光也再次聚向BNT162b2 mRNA疫苗。因为只有BNT162b2有作为加强针抗击Delta突变株的临床数据，且表现卓越。并由此率先得到包括美国FDA在内的医药监管机构的认可和批准。而BNT162b2也确实不负众望，率先接种加强针的以色列和美国的疫情再次得到控制。甚至开始规划恢复新正常生活：尽管新冠病毒仍存在，但人类已经不再担心疫情影响到生活。BNT162b2也再次赢得信赖，订单由此超过非常便宜的阿斯利康疫苗。
(以色列、美国和英国的疫情变化)
如果把有效性当成区别数值大小的多个0，安全性则是决定性的1。我们都是mRNA疫苗的小白鼠，所以天天拿着放大镜审视mRNA疫苗的安全性，唯恐有半点疏漏。直到620万接种者数据出炉，终于放心了。与此同时，两个顶级mRNA疫苗也在进一步深入审视中出现区别。mRNA-1273的剂量是100ug，远高于BNT162b2的30ug，在罕见也是唯一需要关注的“mRNA不良事件-心肌炎”的对比中，BNT162b2展示了更为优秀的安全性，也由此击败mRNA-1273，并在多个国家的青年人新冠疫苗接种中代替了后者。
在撰写这篇推文时，我们也在回顾之前疫苗研发的记录。我们从武汉疫情之初，就密切关注疫情、解读最新研究进展；感慨颇多。
BNT162b2 mRNA疫苗并不是最早开始研发的、也不是保护力最强的；却成长为最受欢迎的疫苗。其关键在于以下几点：BNT162b2研发晚于mRNA1273，却早于后者发表了论文；更是以数据换疫苗的方式，使得整个以色列成为其试验中心，由此提供了源源不断、却非常准确的数据。mRNA疫苗最需要解决的问题是mRNA的稳定性。为此，同出一门的BNT162b2和mRNA-1273都延长了3’ Poly(A)并用m1Ψ修饰了mRNA；这些修饰不仅决定了mRNA载体的稳定性，而且决定其DC嗜性和诱导的信号通路。而CureVac使用了无修饰mRNA载体，大量载体可能在表达之前被细胞清除。所以，尽管BNT162b2的保存条件最苛刻，并由此一度很不被看好；却没有因为考虑保存条件而降低稳定性。接种疫苗的目的是提供尽可能高的预防保护。BioNTech公司最初筛选了6个候选mRNA疫苗，辉瑞公司早期试验结果也曾一度看好BNT162b1、而不是b2；但1期临床试验过后，科学家们很快意识到新冠病毒的特点：特异识别区分布于S蛋白全长。针对新冠病毒S蛋白全长而非受体结合区的抗体，是最重要的。由此最终调整并确认BNT162b2进入到2/3期临床试验。而在剂量选择上，则是在预防感染保护力相似的情况下，尽可能低。毕竟，作为空前的mRNA疫苗，保持谨慎总不是坏事。剂量上的谨慎，使得BNT162b2在减少罕见副作用的发生方面优于其主要竞争对手mRNA-1273。我们一边总结，一边也在想，重视证据、紧盯重点、随时调整及平衡优缺点；科研如此，我们的生活何尝不是如此。希望BNT162b2的成功给我们带来的，不仅仅是一个好的疫苗，更启迪我们的思路。https://www.wsj.com/articles/pfizer-biontech-covid-19-vaccine-is-worlds-preferred-shot-11633950181?page=1
Hanson临床科研团队，由6位在美国的医生及医学科学家组成；目前在美国主要从事新药研发和临床科研。更多需要，请添加科研助手微信。