Nature综述：皮肤微生物群-宿主相互作用
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皮肤是一个复杂而充满活力的生态系统，栖息着细菌、古细菌、真菌和病毒。这些微生物-统称为皮肤微生物群-是皮肤生理学和免疫力的基础。皮肤微生物和宿主之间的相互作用可以在共生和致病性之间的任何地方发生。此综述中，我们强调宿主-微生物如何很大程度上依赖于背景相互作用，包括免疫激活状态、宿主遗传易感性、屏障状态、微生物定位和微生物-微生物相互作用。
论文ID
原名：Skin microbiota–host interactions
译名：皮肤微生物群-宿主相互作用
期刊：Nature
IF：40.137
发表时间：2018年
通信作者：Y. Erin Chen
通信作者单位：美国加利福尼亚州旧金山，加州大学旧金山分校皮肤病学系
实验内容
皮肤的最外层由脂质和蛋白质负载的角质层组成，点缀着毛囊和腺体、分泌脂质、抗菌肽、酶、盐和许多其他化合物（图1a）。虽然皮肤表面是酸性、高盐、干燥、有氧环境，但形成毛囊-皮脂腺部件的内陷相对厌氧，甚至更富含脂质（图1b）。皮肤表面和毛囊在物理和化学上与另一种富含微生物的屏障部位不同：小肠和大肠。肠道湿润，富含多糖，中性pH值，富含多种碳源和氮源。此外，与毛囊相比，更接近上皮的肠隐窝的更深层部分变得更有氧，而腔更厌氧。另一方面，皮肤充满了身体其他部位未见的各种不同寻常的脂质（图2）。这些脂质中的一些，例如杉皮酸，可以具有抗微生物活性，而其他脂质，例如甘油三酯，可以被微生物代谢成游离脂肪酸和二甘油酯和单甘油酯，其对其他微生物具有生物活性或刺激宿主细胞。
图1 皮肤微生物群与宿主之间的相互作用
图2 皮肤化学
在整个皮肤区域，腺体和毛囊的密度和种类差异显著，从而形成了一个复杂的物理和化学景观，具有地理上独特的细菌生长环境。例如，Cutibacterium（原Propionibacterium）和Staphylococcus物种主导皮脂腺区域（如面部和躯干），而棒状杆菌Corynebacterium，葡萄球菌Corynebacterium和β-变形菌beta-Proteobacteria在湿润区域（如腋窝和肘部和膝盖褶皱）中发现。
从广义上讲，皮肤生态位的化学性质驱动其微生物组成，但未知的微生物和宿主因素导致组成中重要的物种和菌株水平上的差异。对于某些物种，例如痤疮杆菌Cutibacterium acnes，相同菌株倾向于定殖同一个体的多个身体部位; 其他如表皮葡萄球菌Staphylococcus epidermidis在身体部位之间不同（比如，但在不同个体的腋窝中往往相似）。人类微生物组的大多数宏基因组编目都集中在物种组成上。然而，最近的研究表明，即使在同一物种中，不同的菌株对宿主的影响也会有显著差异。菌株水平的差异在很大程度上尚未被探索，并且仍然是皮肤微生物群的研究前沿。
皮肤微生物群组装的过程始于出生，主要根据身体部位进行数周。微生物群在青春期发生显著变化，棒状杆菌Corynebacterium和Cutibacterium（原丙酸杆菌）的优势增加，厚壁菌门Firmicutes（包括金黄色葡萄球菌Staphylococcus和链球菌属Streptococcus）的丰度减少。在成年期，尽管皮肤持续暴露于环境中，但微生物成分在一段时间内仍保持惊人的稳定性。这表明共生微生物之间以及微生物与宿主之间存在稳定的、互利的相互作用。
在炎症期间，皮肤微生物组的组成可以显著改变。目前尚不清楚病原体和皮肤炎症如何导致恶性循环、如何重建体内平衡、或病原体如何与现有的共生群体相互作用。环境对微生物-宿主互动结果的关键作用促发了这篇综述。例如，金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus等病原体通常无症状地定植于皮肤，而表皮葡萄球菌S. epidermidis等共生菌有时会促进疾病。此综述中，我们强调最近研究成果，证明宿主-微生物相互作用属于纯粹的处于极端的致病性和共生性连续体，并且很少是有用的描述符。我们讨论了背景遗传易感性的重要性、宿主免疫激活的水平、生态位的物理和化学景观、以及减轻或激活微生物-微生物相互作用-对宿主-微生物相互作用的结果，并考虑定植如何从皮肤表面延伸到毛囊甚至皮下组织。
1. 宿主-共生体相互作用
生活在皮肤上的大多数微生物在稳态条件下表现为共生。与无菌小鼠的肠道相反，无菌小鼠的淋巴器官发育显著改变，无菌小鼠的皮肤没有显示明显的形态学缺陷。尽管如此，皮肤微生物在皮肤免疫的成熟和稳态中起着重要作用。皮肤微生物群调节各种先天因子的表达，包括白细胞介素1a（IL-1a）;补体的组成部分;和角质形成细胞和皮脂腺细胞产生的抗菌肽（AMPs）（图1a）。皮肤来源的AMPs构成了多种蛋白质家族，但导管素和β-防御素占主导地位。虽然一些AMPs是组成型表达的，但其他AMPs可以被微生物群的特定成员刺激，例如Cutibacterium或由微生物自身产生（包括Cutibacterium thiopeptides和S. epidermidisAMPs）。目前尚不清楚微生物群诱导的和微生物群产生的AMPs的联合如何形成微生物群落，但这种多向信号传导可能在皮肤微生物群落的生态学中发挥重要作用。
皮肤粘附细菌的一个主要属是棒状杆菌Corynebacterium，其成员存在于所有身体部位并且在潮湿部位占主导地位。有趣的是，棒状杆菌corynebacteria与密切相关的分枝杆菌具有许多微生物学特征，但这两个属与宿主的相互作用十分不同。了解免疫系统如何区分具有相似表面和细胞结构的细菌（图3）仍然是一个挑战，并确定棒状杆菌Corynebacterium特有的哪些因子可能是其共生的原因。这些问题将有助于确定共生和致病性之间的分子水平差异，并解释共生细菌如何“教育”皮肤免疫系统。
图3 微生物表面化学
Corynebacterium minutissimum（红癣）和棒状杆菌（Trichomycosis axillaris）与浅表皮肤病理学有关，但皮肤微生物组调查中出现的大多数棒状杆菌不会引起任何已知的疾病。棒状杆菌和分枝杆菌在具有外膜的革兰氏阳性细菌中具有不同寻常的特征，类似于革兰氏阴性细菌（图3）。该外膜由称为分枝菌酸的长α-支链脂肪酸的外脂质双层组成，其包封（并共价连接）下面的肽聚糖的网状结构。棒状杆菌细胞壁具有称为脂质甘露聚糖和脂阿拉伯甘露聚糖的额外脂肪罐，其固定在质膜上并具有从细胞表面发出的长寡糖链。脂质甘露聚糖和脂阿拉伯甘露聚糖是宿主聚糖受体的配体，如Toll样受体（TLRs）和C型凝集素受体，根据其结构和感知它们的免疫环境驱动促炎症或抗炎症反应。在分枝杆菌中，脂质甘露聚糖和脂阿拉伯甘露聚糖在免疫识别和逃避中起重要作用。仍然需要确定棒状杆菌中的类似结构是否与皮肤免疫细胞结合，以及对科林菌的免疫识别是否可以防止未来的分枝杆菌感染。
除微生物-宿主相互作用外，许多报告还表明微生物-微生物相互作用也会影响人类健康例如，一种常见的皮肤寄生者Corynebacterium accolens最近被证明可以抑制肺炎链球菌（一种常见的呼吸道病原体）的生长。这种相互作用的有效成分是一种必需的棒状细菌脂肪酶，它可以水解三油精以释放油酸，从而抑制肺炎球菌的生长。另一种常见的皮肤寄生者，即纹状体棒状杆菌Corynebacterium striatum，以抑制毒力相关基因和刺激与共生相关的基因的方式改变共培养的金黄色葡萄球菌的全面转录程序。这些数据表明皮肤寄生微生物的作用超出了竞争排除; 这些微生物可能会参与微生物-微生物相互作用的网络，这有助于以微妙和特定背景的方式调整其共同寄生者的行为。
另一个主要的皮肤结肠菌群是凝固酶阴性的葡萄球菌Staphylococcus，其中最突出的是表皮葡萄球菌。虽然表皮葡萄球菌可能是原发性或医源性免疫抑制背景下的机会性病原体，但它主要作为共生菌发挥作用。皮肤寄生的葡萄球菌属物种参与对宿主有益的微生物-微生物相互作用。例如，已证明表皮葡萄球菌和人葡萄球菌分泌杀死金黄色葡萄球菌的抗菌肽，并且这些物种移植到患有特应性皮炎的患者的皮肤上导致金黄色葡萄球菌的定植减少。
最近对表皮葡萄球菌的研究提供了第一个证据，其表明皮肤寄生的细菌不仅仅是被动的寄生者;他们通过完整的皮肤屏障积极参与宿主免疫，并以物种和菌株依赖的方式激活特异性免疫细胞群。例如，表皮葡萄球菌的一些菌株诱导表皮葡萄球菌特异性IL-17 + CD8 + T细胞的活化，其通过诱导角质形成细胞产生AMPs来保护免受皮肤感染，这是一种异源保护现象。除了它们的保护作用外，这些共生特异性T细胞还促进伤口修复。有趣的是，表皮葡萄球菌可以引发限于非经典主要组织相容性复合物（MHC）I类分子的T细胞应答。因此，非经典的MHC I类分子，一种进化上古老的免疫系统臂，可能在促进对微生物群的稳态免疫中起重要作用。这些数据表明，皮肤寄生的细菌可以对宿主产生无数的影响;除了促进免疫屏障反应外，共生免疫相互作用还可以影响上皮生物学。共生免疫相互作用对许多其他皮肤过程的影响，包括附件发育、肿瘤发生、衰老和感觉神经功能，仍有待确定。另外，针对皮肤微生物群的免疫应答是否也影响微生物群组成或功能仍未知。在大多数情况下，皮肤菌群以自主的方式控制皮肤免疫力，并独立于肠道菌群。这种反应的组合化和专业化可能已经演变为一种机制，可以限制共生物的辅助特性和与炎症反应全身性增加相关的不良后果。
值得注意的是，与对入侵病原体的反应形成对比，对皮肤组织成员的适应性反应在没有炎症的情况下发展。这种称为“稳态免疫”的过程可以（至少部分地）由皮肤驻留抗原呈递细胞的内源网络诱导。在稳态条件下，皮肤由高度多样化的T细胞组成。因此，由于微生物群表达的潜在抗原的数量非常多，预计这些皮肤驻留T细胞中的大部分是微生物群特异性的。结果，在针对多种微生物抗原的更广泛的回忆反应的背景下，可能发生皮肤中病原体的初次暴露或损伤期间的暴露。这种现象对组织反应的后果仍不清
尽管皮肤中的B细胞动力学和抗体在控制皮肤微生物中的作用尚不清楚，但已知IgA被外分泌和皮脂腺分泌在皮肤表面。在肠道中，IgA通过涂覆共生细菌的过程对微生物群组成具有显著影响; 反之，共生微生物对这种抗体反应的发展至关重要并且可以预防自身免疫。皮肤共生物也可能影响B细胞库，但这种相互作用的程度及其对微生物群的影响尚不清楚。
鉴于表皮葡萄球菌有效且特异性地激活适应性免疫的独特分支的发现，一个主要挑战是从机理上剖析特定宿主细胞和受体如何识别表皮葡萄球菌的分子特征。葡萄球菌产生多种免疫调节分子，例如磷壁酸、荚膜多糖和二肽醛。正如棒状杆菌和分枝杆菌共有特征但可以通过宿主区分，表皮葡萄球菌与背景病原体金黄色葡萄球菌共享许多这些分子特征。进一步研究金黄色葡萄球菌在分子水平上与表皮葡萄球菌的不同之处将有助于我们了解这两个重要的人类皮肤寄生者如何通过免疫系统进行区分，并将突出显示更有效和特异性治疗方法的关键宿主目标。
免疫系统对微生物的感知也可能受宿主发育阶段的控制。虽然对出生时调节皮肤微生物获取的因素知之甚少，但已提出在皮肤组织中高度富集的调节性T细胞控制与微生物群的早期对话。实际上，在生命早期（但不是晚些时候）用表皮葡萄球菌定植小鼠皮肤诱导与成年期相同微生物的耐受性并促进新生儿皮肤中表皮葡萄球菌特异性调节性T细胞的积累。
除了调节免疫细胞外，表皮葡萄球菌和其他药物也能促进上皮完整性，特别是在组织修复过程中。例如，表皮葡萄球菌细胞壁组分通过结合TLR2减轻炎症，限制组织损伤和促进伤口愈合。其他共生微生物群也可能有助于伤口愈合，这是一个与皮肤微生物组全面变化相关的动态过程; 不能移位的创面微生物组与慢性溃疡相关。在慢性伤口中，真菌和细菌形成混合的生物膜，并且某些真菌类群，例如子囊菌门Ascomycota，预计需要超过八周才能愈合伤口。因此，真菌群及与其共生细菌的相互作用可能是慢性伤口的重要因素，通过尚未可知的机制。
皮肤微生物群可能影响许多尚未被认识到的与上皮健康有关的免疫相关和免疫依赖性特征。在皮肤中，上皮内稳态是一个持续的，活跃的和能量密集的过程，涉及复杂脂质的分泌，用于信号传导和屏障，紧密连接的维持和产生脂质-蛋白质外壳以防止转移-表皮水分损失，修复紫外线介导和氧化损伤上皮细胞，防止恶变，并不断修复意外创伤（例如刮伤、割伤和刻痕）。即使是这些复杂过程中的一小部分，任何破坏都可能导致极端表型，如鱼鳞病、水疱病、原发性和弥漫性纤维化。皮肤菌群如何为这些过程做出贡献仍有待解决。
2. 宿主-病原体相互作用
驱动（或由此产生）感染过程的微生物-宿主相互作用历来受到最多的调查关注。皮肤中的经典宿主-病原体相互作用涉及微生物与疾病的一对一映射和易于鉴定的炎症表型。大多数关于皮肤免疫系统的知识都是通过研究这种相互作用而被发现的，突出了这种简单范式的效用并预示了它的局限性。正如我们将要讨论的，皮肤上的大多数微生物-宿主相互作用更加细微; 一个典型的例子是观察到传统的病原体通常以无症状的方式存在于皮肤表面。
就成本和患病率而言，皮肤最重要的病原体之一是金黄色葡萄球菌。虽然超过30％的健康个体被金黄色葡萄球菌无症状地定植，但它可引起广泛的感染：一些仅限于一个毛囊，另一些则涉及皮下组织（蜂窝织炎），并且最严重的特征可能致命地渗透到身体的任何器官，包括骨（骨髓炎）、血流（细菌败血症）和心脏瓣膜（细菌性心内膜炎）。金黄色葡萄球菌还涉及慢性疾病如特应性皮炎的发病机制，最近还涉及伴有肾脏和皮肤受累及的系统性红斑狼疮。
金黄色葡萄球菌是一种多功能病原体，具有广泛的毒力因子，包括中性粒细胞杀灭毒素、趋化抑制剂、抗吞噬和抗杀伤表面分子、超级抗原和免疫逃逸蛋白。在患有特应性皮炎的患者中，金黄色葡萄球菌分离株在皮肤上生长为生物膜并产生降解宿主AMPs的蛋白酶，例如抗菌肽LL-3791。宿主已经进化出机制以抵御金黄色葡萄球菌在皮肤和皮下组织的各个层面的侵袭。除了覆盖表皮的多种AMPs外，还有证据表明真皮下的脂肪组织有助于先天免疫反应。在破坏皮肤屏障和随后的金黄色葡萄球菌感染后，局部前脂肪细胞迅速增殖，扩展皮下脂肪层并增加AMPs抗菌肽的产生。
虽然一些毒力和免疫逃避元素在所有金黄色葡萄球菌种类中都是保守的，但存在重要的应变水平差异。例如，精氨酸分解代谢的移动元件有助于USA300（一种耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌株）在人体皮肤的酸性环境中茁壮成长并抵抗宿主多胺，有助于解释该菌株在皮肤和软组织感染中的盛行。最近的研究还表明，某些金黄色葡萄球菌菌株不仅与更严重的特应性皮炎有关，而且还足以诱导小鼠皮肤炎症，而与宿主遗传易感性无关。这项工作揭示了描述具有属或物种水平数据的微生物组组成的最常见方法，无法解决菌株之间的重要功能差异，这可能是由于适度的基因获得或丢失事件或甚至菌株之间基因表达的差异所致。
3. 致病机理
传统上，术语“pathobiont”已经应用于有可能引起疾病的生物体，但通常在不诱导病理的情况下定殖宿主。两个突出的肠道病菌是分段的丝状细菌（SFB），其刺激小鼠肠道中的T辅助细胞（TH17）以提供针对病原体的保护，但也可以诱导严重的结肠炎; 幽门螺杆菌（Helicobacter pylori），其定殖于一半的人口，但在一小部分中可引起消化性溃疡病并可能导致胃腺癌。然而，在更极端的宿主易感性的情况下，许多其他微生物物种具有引起疾病的潜力。例如，患有原发性免疫缺陷（PID）的患者会发生慢性，严重的皮肤感染，其中许多是由正常的微生物群组成或环境微生物引起的。
从共生（例如，在皮肤表面或在毛囊中）转变为致病性（例如，在血流中）是微生物的复杂且可能昂贵的过程。皮肤是一个强大的物理屏障，即使它被破坏，微生物也必须抵御多层固有反应，包括AMPs、蛋白酶和活性氧。此外，潜在的病原体需要诱导能够吸附、侵袭和免疫逃避的基因（即毒力因子）的表达。因此，大多数共生微生物与其宿主和平共存，并且仅在特定环境中才具有致病潜力。相反，传统上被认为是病原体的微生物不会无差别地表现出攻击性行为。如上所述，病原体术语不包括金黄色葡萄球菌或结核分枝杆菌显示的表型范围。从这个角度来看，“pathobiont”一词变得毫无帮助。因此，我们认为，致病机理和共生关系的概念可能更有用（图4）。在本节中，我们将讨论可能传统上被称为pathobionts的微生物的例子：那些代表攻击性和共生行为之间的微生物。
图4 致病机理
4. 讨论
本文讨论的案例说明可能需要更新皮肤寄生微生物被分类为“全时”病原体、共生体或病原体的方案，及包括背景的影响（图4）。未来的工作将需要研究常驻微生物的依赖于环境的行为——微生物-微生物相互作用，宿主-微生物相互作用和菌株特异性差异如何控制微生物的合作或攻击倾向。
随着我们更多地了解共生细菌菌株如何激活特定的免疫细胞群，我们可以通过工程菌将细胞因子、小分子或疫苗传递给跨越完整皮肤屏障的特定活化免疫细胞群，从而利用这一特异性。更清楚地了解微生物-微生物相互作用的密集网络也将使我们能够提供对特应性皮炎的更具针对性的生态失调疗法，但也被探索为许多其他皮肤病的致病因素，包括牛皮癣、隐睾炎化脓性和红斑狼疮。在肠道中，使用微生物来纠正生态失调已经成功地用于艰难梭菌感染的粪便移植，并且最近在使用植物乳杆菌合生元来预防新生儿败血症。尚未开发出类似的皮肤微生物治疗方法。然而，利用皮肤共生细菌的免疫调节作用或抗微生物特性具有很大的潜力。此外，由于皮肤独特的化学环境（图2），定义营养素的局部改变可能对皮肤微生物群的组成或功能产生显著影响，并且-当合理设计时-可以促进赋予调控或者保护性的微生物的扩增。
另一个尚未充分探索的微生物-宿主相互作用的重要类别包括一个位点（例如肠道）中的微生物与另一个位点（例如皮肤）的宿主反应之间的远距离影响。最近，免疫检查点阻断已经在治疗多种皮肤癌方面取得了前所未有的成功，这些皮肤癌先前与高死亡率相关，包括转移性黑素瘤、鳞状细胞癌和Merkel细胞癌。尽管这些是皮肤癌，但共生肠细菌与远处的抗肿瘤免疫疗法有关。相反，皮肤常驻微生物如何系统地或在远处影响免疫反应是进一步研究的重要领域。先前被认为涉及皮肤限制性炎症的过程，例如斑块状银屑病，现在已经与全身性炎性合并症的增加有关，例如动脉粥样硬化的心血管疾病。实际上，已知许多类型的免疫细胞在体内平衡和炎症期间进出皮肤。这些观察结果表明，皮肤微生物群对免疫系统的影响可能具有广泛的系统性后遗症，这些后遗症在不久的将来趋于成熟。
这些发现为微生物-宿主相互作用增加了另一层复杂性，表明研究不仅应关注当地微环境中的相互作用，还应包括将受微生物群影响的免疫细胞群或微生物产物和代谢物运输到在不同屏障部位的微生物刺激下的其他身体部位。
点 评
皮肤与人人息息相关，皮肤健康也是人们关注的焦点之一。本综述详尽地了从宿主-共生体相互作用、宿主-病原体相互作用及背景致病菌等方面介绍了皮肤微生物群-宿主相互作用的研究进展，并为未来皮肤微生物群研究指明了方向。
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