EI：西湖大学吴连锋&鞠峰团队饮用水中的二甲双胍氯化副产物的潜在健康隐患
题目：饮用水中的二甲双胍氯化副产物的潜在健康隐患
英文：Metformin chlorination byproducts in drinking water exhibit marked toxicities of a potential health concern
杂志：Environment International
影响因子：7.577
论文DOI：http://doi.org/10.1016/j.envint.2020.106244
近日，西湖大学工学院鞠峰课题组与生命科学学院吴连锋课题组合作在环境领域著名期刊Environment International上发表了题为“Metformin chlorination byproducts in drinking water exhibit marked toxicities of apotential health concern”的研究论文，该研究首次报道了世界饮用水系统中二甲双胍 (Metformin, MET) 消毒副产物的广泛存在，并通过线虫、人体细胞和小鼠的毒性测试，论证了副产物对受试生物体的明显毒性，提出氯化副产物对全球供水安全和可持续性的潜在威胁不容忽视。
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二甲双胍 (Metformin, MET) 作为治疗2型糖尿病的一线药物，目前已在世界范围内的水环境 (包括饮用水系统) 中广泛检测到。在水厂氯化消毒过程中，水中的MET不可避免地会发生转化，其氯化副产物Y 和C是否会产生并存在于水环境中尚未见报道，以及是否会对生命健康产生影响也尚不清楚。我们研究发现，MET及其副产物C广泛地存在于世界的饮用水中，浓度分别高达1203.5 ng/L和9.7 ng/L。通过模拟氯化消毒过程发现，随着MET浓度的增加，两种副产物浓度也会上升。经过统计评估发现，氯化副产物Y和C在毫摩尔剂量下对线虫和人类肝癌细胞 (HepG2) 表现出明显的致死毒性而不是遗传毒性。此外，这两种副产物均对小鼠产生毒害作用，尤其当Y的浓度达到250 ng/L时，可明显地破坏小鼠小肠的完整性。研究表明煮沸和活性炭吸附可有效地去除水体中的副产物，这可能也是全球范围内从饮用水中去除这些副产物迫切需要的解决方案。
引言
MET因疗效好，价格低，无毒副作用等优点成为了治疗2型糖尿病的一线药物。但值得注意的是，MET被摄入后并不能被人体代谢，几乎100%未经修饰地随着尿液和粪便排出体外，经污水设施处理后，最终进入地表水中，且已在不同的环境介质中检测到。研究证明“神药”MET可通过内分泌干扰和食物链对水生生物构成潜在威胁。因此，近些年它被认定为一种新兴的环境微污染物。
图文导读
1. 全球饮用水系统中MET及其氯化副产物的浓度水平及氯化副产物的形成
通过调研2011年至2019年相关文献发现，MET广泛地分布在世界各地的地表水环境中，其中在美国的五大湖地区浓度可达34 μg/L (图1a)。利用UPLC-MS/MS检测采集的水样，发现包括中国和美国在内的多个国家/地区的城市饮用水中MET浓度范围在5.1至1,203.5 ng/L之间，副产物C的浓度高达9.7 ng/L。虽然因目前检测分析仪器的局限性和副产物Y结构的不稳定，导致在实际水样中并未检测到Y的存在，但是通过实验室模拟消毒实验发现，当水体中MET的浓度达到μg/L时，副产物Y会在氯化消毒过程中产生并在水体中存在。
图1. (a)世界各地地表水中已报道的MET浓度; (b) MET副产物C广泛存在于家庭自来水中; (c) 模拟MET消毒副产物的形成。
2. MET氯化副产物对线虫和人体肝癌细胞的显著毒性
图2. (a)MET氯化副产物Y和C对线虫的基因毒性实验流程；(b) Y和C处理的母体线虫发育变化并以柱状图量化；(c) Y和C作用下线虫幼虫存活情况 (以AS为阳性对照)；(d) Y和C作用下HepG2细胞活性变化 (以AS为阳性对照)。
通过线虫毒性实验发现 (图2a, 2b, 2c)，副产物Y和C对线虫产生明显的致死毒性，而经进一步研究发现这种毒性并不是基因毒性。但值得注意的是，两个副产物对线虫产生的致死效应明显高于MET和砷 (AS)，尤其是副产物C的毒性是AS的5倍。
采用HepG2进一步探究Y和C是否具有细胞毒性，并以AS为阳性对照，结果如图2d，在相同剂量下，MET氯化副产物对HepG2细胞的毒性与砷相似甚至更高。
3. MET氯化反应副产物对小鼠及其小肠完整性的不良影响
图3. (a)MET及其副产物单次腹腔注射后小鼠7天存活率; (b) 单次以1.25 mg/kg或更高的剂量注射Y导致小鼠小肠出现严重的异常; (c) 接触2.5 μg/L和25 μg/L剂量的Y一个月后小鼠小肠隐窝的形态变化; (d) 副产物Y的剂量变化对小肠隐窝细胞增殖的抑制效应。
4. 水中MET氯化副产物的去除
鉴于副产物Y和C对线虫、人体细胞以及小鼠的明显毒性，我们对可行的去除方法进行了探究。如图4所示，通过煮沸或活性炭吸附的方式，可以有效地减少消毒副产物Y和C在水中的残留浓度水平。
图4. 沸煮和活性炭吸附去除水体中的MET氯化副产物。
虽然MET已被广泛认为是促进人类健康的“神药”，尤其是对2型糖尿病患者，但研究证明次氯酸盐可将这种“神药”转变为了有毒的物质 (副产物Y和C)，且已在全球数十亿人每天饮用的家庭自来水中检测出。尽管目前在饮用水中的剂量可能不会直接对人类造成安全问题，但是随着时间的推移，氯化消毒副产物可造成不容忽视的潜在生命健康威胁。
主要作者简介
通讯作者：吴连锋，博士，西湖大学生命科学学院研究员，博士生导师。主要通过研究有益人类健康的分子或药物的作用机制，探索代谢疾病、肿瘤发生及衰老的分子机制，为促进人类健康提供理论基础和可能的干预措施。博士期间主要探索了天然免疫细胞毒性分子颗粒酶杀伤肿瘤细胞的分子机制，解析了颗粒酶M的结构，并基于该结构设计合成了其特异性抑制剂，为该领域提供了合理控制颗粒酶M活性的有效工具。该阶段成果发表于The Journal of Immunology，Cell Death and Differentiation和 Journal of Biochemical Chemistry等知名期刊；博士后期间致力于解决多年悬而未决的科学难题，即抗糖尿病药物二甲双胍的作用机制。一直以来，二甲双胍除作为治疗2型糖尿病的首选用药外，还被认为具有抗癌、抗衰老等功效。研究运用遗传学、生物化学和细胞生物学方法，在癌症细胞和模式动物水平上，为二甲双胍抗癌抗衰老作用的信号通路提供了全新的认识。该工作在生物医学领域顶尖期刊Cell上以“Featured Article”形式发表并附有同行专家评论，随后被Science Signaling等杂志作为重要发现推荐介绍。
课题组研究方向：
1) 抗2型糖尿病药物二甲双胍作用机制及二甲双胍类似药物的筛选；
2) 线粒体、溶酶体等细胞器在代谢及代谢相关疾病中的作用；
3) 生物体能量代谢紊乱发生机制的研究。
个人主页：https://www.westlake.edu.cn/info/1623/3998.htm；
联系邮箱：wulianfeng@westlake.edu.cn。
通讯作者：鞠峰，博士，西湖大学工学院研究员，博士生导师。中国工程院院刊《Engineering》编委、Frontiers 系列期刊编委与审稿编辑、加拿大自然科学与工程研究委员会(NSERC) 国际评审专家，国际微生物生态学会 (ISME) 、国际水协会 (IWA)、中国生态学会会员。鞠峰博士从事环境微生物组与生物技术方向的研究工作，在国际微生物生态学会会刊The ISME Journal、Environmental Science & Technology、Water Research、Environmental Microbiology等环境生态学与微生物学领域期刊发表学术SCI论文 38篇，谷歌学术引用 2500余次 (H-指数: 25), Web of Science 引用1780余次 (H-指数: 22)。
课题组研究兴趣：
1) 活性污泥与厌氧消化工艺及其生态;
2) “微生物组-环境因子-系统功能”关联及其调控;
3) 抗生素耐药性在环境中的产生与传播机制；
4) 新兴污染物的降解及转化机制与健康效应。
个人主页：https://www.westlake.edu.cn/info/1769/4014.htm；
实验主页：ju-emblab.com；
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