ISME：昆士兰大学郭建华组-人造甜味剂会促进细菌耐药性的传播
第一作者：于志刚
通讯作者：郭建华
通讯单位：澳大利亚昆士兰大学水管理高等研究中心（AWMC, UQ）
论文DOI: 10.1038/s41396-021-00909-x
导语
人造甜味剂作为可食用糖的安全替代品正被广泛应用于食品和饮料中。虽然人造甜味剂会改变人体肠道菌群，但截至目前为止，关于人造甜味剂是否会促进细菌抗生素耐药性的传播未见报道。昆士兰大学水管理高等研究中心（AWMC）近期在The ISME Journal发表最新报道揭示：糖精、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜四种常见甜味剂能显著促进细菌耐药性的传播。这一意外发现提醒我们需要足够重视使用人造甜味剂加速耐药性传播而导致的公共卫生风险。
什么是人造甜味剂？
吃糖能够给人带来快乐，但过度摄入糖份会致人肥胖、引发糖尿病等疾病，危害人体健康。享受甜味的同时，又不用担心摄入过高的卡路里，人造甜味剂应运而生。常见的甜味剂，如糖精、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜，在相同剂量下甜度比蔗糖高达200倍以上。因此，人造甜味剂作为可食用糖的安全替代品被广泛用于食品和饮料中，深受大众，尤其是遭受肥胖、血糖不耐受、二型肥胖症等困扰的人们所喜爱。据美国农业部统计，2012年全球人造甜味剂的消费量为117000吨，并且这一消费量仍在逐年攀升。
图片来源：https://draxe.com/nutrition/article/artificial-sweeteners/
根据美国食品药品监督管理局的建议，体重为60千克的个人平均每天摄入甜味剂的量为300毫克（以三氯蔗糖为例）。据报道，人体尿液中的人造甜味剂浓度可高达30毫克每升以上。这些甜味剂被摄入人体后不易被降解和代谢，能保持原有的结构形态被排出体外，从而在环境中富集。
然而，人造甜味剂却能表现出类似抗生素的性质。例如，糖精和安赛蜜含有磺胺类抗生素相似的官能团。另外，人造甜味剂能诱导肠道微生物菌群的组成和功能发生变化。
何为细菌耐药性？
与人体免疫机制类似，细菌耐药性是细菌为了适应环境和生存的一种自然现象。但抗生素的过度使用，加快了细菌耐药性的产生和传播。目前，细菌耐药性主要通过基因水平转移，在细菌与细菌之间进行传播。细菌耐药性的产生和传播，将直接降低临床药物的治疗效果。目前，全球每年有超过70万人死于耐药性细菌（超级细菌）引起的感染。如果细菌的耐药性传播得不到有效控制，预计30年后将有1000万人会因超级细菌而失去生命。
活久见：人造甜味剂能显著促进细菌耐药性的传播!
该研究选取了糖精、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜四种常见的人造甜味剂，分析了它们对细菌耐药性传播的影响以及影响机制。实验结果发现，四种甜味剂都能显著促进细菌耐药性在细菌种内、种间的传播。而且这种传播是可逆的，如同多米诺骨牌产生的连锁效应，扩大耐药性的传播范围。同时，这些甜味剂也能促进引起泌尿道感染的细菌耐药性的传播。
图片来源：作者绘制
通过全基因组和蛋白组学分析，文章揭示人造甜味剂主要通过三种方式起到类似抗生素的作用来促进细菌耐药性的传播。
· 增加细胞含氧自由基水平，使细胞处于氧化应激压力；
· 激活细菌SOS反应，修复自由基带来的损伤；
· 增加细胞膜通透性，一方面为了降低胞内人造甜味剂的浓度，另一方面为基因发生接合转移做准备。
同时，供体内与质粒接合转移相关的基因表达也被上调，最终驱动了含有耐药性基因的质粒转移到对抗生素敏感的受体内，使受体对抗生素不再敏感。
图片来源：作者绘制
眼见为实：接合转移的可视化
微生物学研究，现在讲究眼见为实，如果能将上述接合转移过程可视化，将更直观的感受细菌耐药性的传播。因此，我们通过荧光标记技术使供体染色体上带有红色荧光，同时供体携带的质粒带有绿色荧光。在供体内，质粒的绿色荧光表达受到抑制，所以供体呈现红色荧光。当质粒转移到没有荧光标记的受体体内后（成为接合子），质粒的绿色荧光可以在受体内表达，接合子将呈现绿色荧光。带有绿色荧光的细菌越多，说明质粒转移频率越高。基于如上实验原理，我们建立了荧光倒置显微镜与微流体联用分析技术，将细菌耐药性接合转移的动态变化过程可视化。
细菌耐药性传播的自发过程（选自原文）
人造甜味剂促进细菌耐药性的传播（选自原文）
该发现对环境生态保护有何启示？
在污水处理厂中，存在着许多耐药性细菌和携带有耐药性的可移动单元（如质粒）。目前的处理技术，如吸附技术，高级氧化技术以及生物处理技术等都难以有效去除人造甜味剂。因此，
· 污水中的人造甜味剂可能会进一步促进细菌耐药性的传播，改变污水中的细菌群落结构，筛选出耐药性细菌。
· 细菌耐药性在环境中的有效传播，使耐药性细菌可能成为优势菌群，将严重破坏环境与生态的平衡和可持续发展。
该发现对人体健康保护又有何启示？
人造甜味剂被摄入人体后，会经过肠道系统和泌尿系统。人体肠道中含有约100万亿个细菌。这些细菌直接影响着人体肠道的健康。正常情况下，致病菌的入侵会受到这些肠道微生物的有效抵抗，从而保护人体免受感染。然而，致病菌在肠道内获得耐药性也极为可能！人体肠道内巨大的基因库也含有许多耐药性细菌和携带有耐药性的可移动单元。
· 当肠道益生菌和其他外源致病菌暴露于人造甜味剂时，细菌耐药性可能会从益生菌传递给致病菌。获得耐药性后，这些病菌可能会无敌于肠道微生物，在肠道内定殖，破坏肠道微生物群落的稳定，进而影响人体肠道健康。
· 人体泌尿道感染是一种常见的细菌感染性疾病。中国遭受泌尿道感染的人数超过3000万。如果这些感染性病菌获得耐药性，将会使治疗药物失去疗效，泌尿道感染得不到有效治疗而影响人体健康。
总结
纵使人造甜味剂能给我们带来幸福的味道，我们也不能忽略它们可能带来的不利一面。目前，人造甜味剂在人体内是否会促进耐药性的传播尚不清楚，我们仍需进一步研究人造甜味剂对细菌耐药性传播的长期影响以及在活体内细菌耐药性的传播情况。
作者简介
第一作者：于志刚，现为澳大利亚昆士兰大学水管理高等研究中心博士生，导师为郭建华副教授，主要研究方向为细菌耐药性在环境中的传播与控制。目前，已在The ISME Journal, Water Research, Environment International等期刊上发表多篇研究成果。
通讯作者：郭建华副教授，澳大利亚昆士兰大学水管理高等研究中心副主任(Deputy Director for Research, Advanced Water Management Centre, The University of Queensland, Australia)。现为Water Research和Journal of Hazardous Materials 副编辑，Water Science & Technology编辑。研究领域主要包括环境新型污染物的治理与控制，耐药基因在环境中的传播与控制，以及水工程系统中微生物生态学。有关非抗生素药物和化学品导致细菌耐药性传播的研究已被包括美国《每日科学》、澳大利亚广播公司、新华社、参考消息和中国日报等上60家主流媒体的先后报道和转载。
来源：UQ水中心
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