FDA专家委员会再辩强生疫苗
辉瑞和Moderna的有力竞争对手来了。
对于今天在FDA疫苗专家委员面前过堂的美国强生集团，很多人也许并不熟悉，它其实是世界上规模最大的药厂，其销售额比排在第二的瑞士罗氏集团要高10%。排在第三的公司很多人就更想不到了，居然是中国的国药集团Sinopharm。
同时，强生新冠疫苗的有效率并不尽如人意，这个消息不少人也早有耳闻了，它防止中度症状以上感染的总有效率为67%，似乎远远低于之前得到授权的辉瑞和Moderna两家RNA疫苗（90%以上）。不过，强生在今天的FDA专家组听证会上，还是给自己打出了强有力的广告，最后专家组以22比0的一致表决建议FDA授权强生疫苗的紧急使用权。
目前人们最大的忧虑就是新冠突变体，它们会不会逃脱疫苗的防线？它们会不会带来更高的致病性？根据我对昨天听证会的解读，强生疫苗的最大卖点就是它防护突变株的能力。她家疫苗试验立足全球，主要包括美国，巴西和南非，后两个是突变株的重灾区。南非95%的病例是B1.351，巴西69%的病例是一种叫P.2的变体，已经有不少文献发现当前疫苗诱发的抗体，对这些突变株的抗性有下降的趋势。而强生疫苗在这两个国家，预防重症的有效率分别达到了82%和88%。在美国的预防重症率是86%。
除了大规模使用的方便（只需一针）（见前文），和易于保存和运输之外（4°下稳定期长达两年），本次听证会还特别强调了强生疫苗的第三条独特之处：它是所有技术平台中唯一不需要佐剂和添加剂的。
什么是佐剂？就拿灭活疫苗和蛋白亚基疫苗来举例，灭活疫苗的成分是被用化学手段失活的疫苗蛋白组分，蛋白亚基疫苗是发酵罐内大规模生产纯化的新冠刺突蛋白，它们自身的免疫原性都不够强，在配方的时候必须加入特别的成分，以增加疫苗激活细胞免疫的活性。
RNA疫苗不是蛋白质，但是它是一类非常脆弱的分子，而且没有自行进入细胞的能力，因此就需要一种特定纳米级脂质分子的包装，保护，和转运。
佐剂和RNA疫苗的纳米脂都可能成为引发副作用的因素。比如在RNA疫苗试验中得到特别重视的过敏性休克反应，就被认为可能和纳米脂有关。
而以强生疫苗为代表的腺病毒疫苗体系，本身就是一个有缺陷的人类病毒，它有主动感染人体细胞，把病毒刺突蛋白传递给免疫系统的天然能力，所以不需要任何的辅助成分，降低了发生副作用的几率。同时，因为人工引入的缺陷，该腺病毒失去了在人体细胞中持续传代，和整合进入人体染色体的功能，所以腺病毒平台成为一个理想的运载和传递疫苗的平台。
但是腺病毒载体平台的长处也正是它的瓶颈。恰恰由于这是一大类常见的低毒性普通感冒病毒，很多人都得过，体内已经具有了针对载体的抗性，这可能会降低该载体运载病毒刺突蛋白的效力。比如，中国的康希诺的腺病毒疫苗，采用的是和强生产品同种属的的Ad-5毒株，这是一种常见的感冒病毒，据报道中国大概有一半的人对它已经有了免疫力，这让人们这款国产疫苗的效力有所保留。也正是这个原因，强生疫苗另辟蹊径，开发了这类名叫Ad-26的毒株，据说这是一类罕见的人类毒株，那么人体对它有排异反应的可能性就比较小。
但是揭晓的结果让所有的人既失望又惊喜。
失望的是，南非和巴西群体中高达69%和33%的人具有排斥该载体的抗体，也就是说，至少在世界范围内，放弃更成熟的Ad-5而斥巨资开发Ad-26的目的并没有达到。
但令人惊喜的是，这款疫苗在巴西南非和美国预防重症的有效率都达到了80%以上，而美国人排异Ad-26的比例小于2%。看来免疫排斥好像并没有影响该载体传递疫苗的效力。
这对中国和俄罗斯的同类产品来说都是福音。
本次专家组听证会的另一个重要信息，是FDA更新了疫苗大规模接种三个月以来安全数据库，基本确认了两款RNA疫苗在试验阶段的安全结论。最引人注意的是，FDA的疫苗安全数据库追踪了将近2000例接种RNA疫苗后怀孕的例子，其中早流29人，羊水早破3人，等等，都在正常范围内。所以，怀孕妇女接种RNA疫苗是否安全的疑问，应该是有了一个初步的答案。
在强生的产品演示中，他们的试验设计是非常漂亮的。我们都知道国产疫苗在国内做的时候没有包括老年人，所以现在紧急使用中的接种人群也仅限于59岁以下的，这是一种很有争议的设计。但是西方国家的疫情猖獗，美国疫苗厂商没有排除老弱人群的选项，那么怎样调和老人对新冠疫苗的高需求度，和老弱之人对疫苗副作用的低耐受度呢？
强生采取了四个阶段招收志愿者的方式。第一阶段的入组对象是18-59岁的健康人群，经过一段时间的试验证明没有大问题之后，开始第二阶段，放开59岁以下但是有基础病的人入组，再经过一段观察，开始招收60岁以上的的健康人群，这是第三阶段。直到最后才放开有基础病的高危老人。
如此详细周到，不愧是百年老店，业界翘楚。
另一个需要解惑的地方是，强生的临床研发副总裁一开讲，就反复地强调该疫苗的保护率超过30%的概率是多么多么的高。
这也许让人有点困惑，因为大部分人知道FDA给疫苗批准画下的红线是不低于50%，那么这个30%又是从何而来呢？
其实，FDA画下的红线有两条，一个是表观的有效率不低于50%，但是并不要求这个结果在统计学上显著地高于50%；第二个标准是有效率必须显著超过30%， 也就是实际保护率的95%的置信区间，其下限要高于30%。
当去年媒体在报道FDA的这个规定时，也许是为了省事，只强调了第一条，而略去了第二条。如今，强生疫苗的综合有效率只有60%多，给人的第一印象是好像比50%这个门槛没有高出多少。那么，如果转而强调这个30%的门槛，那就显得鹤立鸡群和游刃有余了。
这是他们的特意制定的公关策略吗？不知道，如果是的话，那就真是一种高明的微调舆论的战术了。
美中不足的是，他们的数据似乎有一些错误，强生和FDA都没有给出合理的解释。比如下图, PCR阳性的人数是682人，但是样本送到西雅图华盛顿大学的中心测试后就少了两百人，考虑到核酸检验是比较敏感准确的方法，地方测试和中心确认之间会有30%的误差，非常不合理。更奇怪的是，强生说这两者的吻合度高达90%，FDA也表示认可，却没有给出解释。也许读者中有达人能给解惑。
虽然最后全体评审专家全票赞成强生过关，但是强生的疫苗是一款有点让人为难的组合。它有一针完事的卖点，但是综合有效率又显著低于之前的两家RNA产品。况且最近他们又放话说正在研究加强针的使用，有希望在有效率上更上层楼，就更让人糊涂了。
专家的眼睛里不揉沙子，他问你这个到底是单针剂型还是和RNA一样的双针剂型？既然你的单针效果有限，如果你的第二针也能显著地增强效果的话，那你这个大力宣扬的单针优势到底是科学的事实，还是促销的文案？
当然了，专家是不可能如此直白的，这个意思大家心里有数就好了。其实腺病毒的单针剂型有它内在的生物学基础，这个在前文中叙述过（链接）。
也有专家忧虑，当官方以操作方便产能充足为理由，给民众安排打有效率稍逊的强生疫苗的话，会不会让群众产生被政府图方便贪便宜而贱卖了的感觉？
最后说一句，一个月前在博客上发文暗示辉瑞疫苗真正有效率可能只有29%的那位Peter Doshi副教授（链接），今天又在FDA设立的公众论坛上发声了，我本来以为他因为乱说话引起了轩然大波，肯定要被官方禁言了，但是没有。
他的建议当然是拒绝强生的授权申请，只可惜他没有投票权，专家评审委员会更不会鸟他。
参与公共论坛向全国发声的还有普通得不能再普通的民众，有一位老先生感动地说他家的好消息是84岁和86的哥哥姐姐都成功接种了疫苗，而坏消息是88岁的大哥，一位韩战老兵，生活不能完全自理，还在苦苦地等待。
这个国家和这个世界需要很多疫苗。
（图片来自网络）
参考资料：
https://pharmanewsintel.com/news/10-of-the-largest-pharmaceutical-companies-by-revenue
https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/vaccines-and-related-biological-products-advisory-committee-february-26-2021-meeting-announcement#event-materials
FDA新冠疫苗专家评审会，他们纠结的是什么？