今年诺贝尔化学奖引出百年前化学史上的一段传奇
2021年度的诺贝尔奖各自名花有主，尘埃落下。
有的读者抱怨，今年的化学奖，漫说是读懂了，就是单读获奖题目都无法领略其魅力之一二。你看，瑞典皇家科学院宣布，将2021年诺贝尔化学奖授予本亚明·李斯特（Benjamin List）和戴维·麦克米伦（David MacMillan），以表彰他们“在不对称有机催化的发展”方面的贡献。这个不对称在化学上是几个意思？
我虽然不是有机化学家，但是今年这个奖却让我想起了多年前在大学化学课上过的令我印象深刻的一课。
在谈这节课之前，先说一说在有机化学上和这个“对称/不对称”紧密相关的一个概念：手性，Chirality。
顾名思义，手性分子是指化学分子具有“手”的性质。人的左右手是对称的，就如同实物和它在镜子里的影像。人的左右手互为镜像，但是他俩是不能重合的。也许有人要问，如果把双手相抵严丝合缝，他们不就重合了吗？
如果人手是一个对称的物体，手心手背一模一样的话，那么左右手的确是可以重合的，也就不可区分了。但问题就是，人手是具有长宽高三维的立体形状，即便是双手相抵五指相对，形状虽然对上了，但是左手的手心和右手的手背永远对不上。一对手性分子，就像是人的左右手一样。
知道人手有三维不对称形状是认知常识，但是认识到原子结构和化学键的空间三维结构就是人类了不起的科学理论了。1875年，荷兰的雅各布斯·亨里克斯·范托夫发表了《空间化学》的经典论文，提出了构成有机体最基本的元素碳原子，和它向周围伸开的四个化学键，形成了一个正四面体的构型。正是由于这样的三维空间结构，由纯碳原子构成的金刚石，凭借着环环相扣立体展开的绝对抗压的化学键布局，成为世界上最坚硬的物质。
人手的非对称形状，以及它的三维结构，让左右手互为镜像，永不重合；同样，根据雅各布斯·亨里克斯·范托夫原理，如果碳原子的四个化学键链接不同的成分，那么在客观世界就必然存在与这个碳原子相对应的，互为镜像的一对手性分子，他俩在物理结构和化学性质上是一对独立的个体。
上面这句话还是很难理解，那么我们再看一个具体的例子，如下面这样一对分子结构：
这是一个三维结构被投射在平面上的示意图。在这两个结构中，每个线段的交点都代表了一个碳原子，为了让图标不太拥挤就不单独标出了。这两个结构相比，有意思的是，除了红框标出的那一对碳原子之外，其他的线段交点（碳原子）都是相同的，比如红框下面的那个碳原子，它所链接的羟基（OH）都在左边，而氢原子（H）在右边。但是红框圈出的那一对就不同了，他们的羟基（OH）一个在左一个在右，也就是说，他们互为镜像而不能重合，这是一对手性碳原子。
应该说，这一左一右两个分子，他们的分子式一模一样，都是C6H12O6, 化学键也完全一样，唯一的差别就是红线圈出的这个碳原子，它所链接的这个羟基基团（OH），和这个分子的其他原子相对位置分布不同。
所以这两个物质的物理化学性质是非常类似的，都是白色结晶粉末，熔点沸点类似。但是他们生物特性却大相径庭，左边的这个分子就是人人熟知的葡萄糖，是光合作用的产物，如果在人体内代谢失调了会造成糖尿病；而右边的分子是甘露糖，自然界分布很少，和作为人体的主要能量来源的葡萄糖相反，它进入人体后绝大部分不能吸收而是通过肾脏排出。几年前还有权威的研究表明即便是少量摄入的甘露糖还有防癌的功能。
原子的空间排布毫厘之别，造成生物特性差之千里，这就是立体化学的神秘之处。
1901年，提出碳原子手性不对称原理的雅各布斯·亨里克斯·范托夫获得了史上首次诺贝尔化学奖（尽管他得奖的原因并不是这个碳四面体理论）。他大概算是今年的“分子不对称合成催化”诺奖的老祖宗了。
Jacobus Henricus van 't Hoff
不过，雅各布斯·亨里克斯·范托夫的理论还只是停留在纸面上，比如，他根据当时已知的葡萄糖化学组成和性质，推理出这个糖分子的六个碳原子中，有四个具有手性的不对称结构，那么如果每个都存在一对镜像结构的话，和葡萄糖元素组分一模一样的六碳糖分子应该有4的2次方，16种立体异构体。根据碳原子的数量和每个碳上羟基和氢原子的排列组合，应该比较容易画出下面16种六碳糖分子的结构假想图（分子的头尾，和每个线段的焦点都代表一个碳原子）：
六碳糖分子图（其中1/9，2/10， 3/11，4/12，5/13，6/14，7/15，8/16这八对各成镜像分子）。
当时已经从自然界发现或者碰巧被人工合成的六碳糖有：葡萄糖，半乳糖和甘露糖。广为人知的是葡萄糖，它是自然界中最丰富的，在生物学上也是最重要的。但是，如何让这16种假想结构和现实中存在的糖物质对上号？
这些分子结构中，究竟哪一个才是葡萄糖？
在那个有机分析技术极为粗糙的年代，基本上只有靠燃烧进行元素定量分析，和测熔点沸点的物理性质分析的年代，这无异于是比登天还难。
幸运的是，除了这些低级技术外，有机化学领域在19世纪末的时候，得益于一位奇人的横空出世。
这位不世出的奇人叫埃米尔.费舍尔（ Hermann Emil Fischer）。
1883年，就在雅各布斯·亨里克斯·范托夫提出四价碳不对称结构的10年之后，30岁的纽伦堡大学教授费舍尔帮助德国一家化工厂建立实验室，开始了他对糖化学结构长达十年的探索，这一段堪称化学史上的传奇。
费舍尔科研生涯的第一桶金是他在20出头的时候无意中发现并合成了一个重要的化合物叫做苯肼，这种分子含有极其活泼的胺集团，非常容易攻击糖链上携带羟基的碳原子。这个物质对费舍尔后来的工作至关重要。因为，若要鉴定糖的立体结构，除了理论预测太多而实践知识太少这样的矛盾外，还面临一个实验操作的难题：糖物质粘稠，容易聚结成浆，极难靠结晶而研究其理化性质。
如果我们看一下上图的糖结构键图的话，会发现每个分子头上都有一个红帽子，这代表了醛基，它下面的那个碳原子非常容易和苯肼发生反应，造成其手性（也就是自身不对称性）的丧失，让原来有有四面立体结构的碳原子变成了一个平面。费舍尔精心让葡萄糖和甘露糖和苯肼发生作用，发现形成的两种终产物葡萄糖脎和甘露糖脎，比较容易分离结晶和鉴定，进而发现他俩居然是同一个东西。费舍尔的推理结果是，一个手性碳原子的消失造成了葡萄糖和甘露糖两个原本不同的物质趋同了，那么他俩原本唯一的差别，正是这个碳原子的构象。
这个神奇的化合物苯肼，和费舍尔对葡萄糖甘露糖结构异同的推理，成了解开糖结构迷宫的第一把钥匙。
这第二把钥匙，涉及到一个光物理学的概念，那就是“旋光性”。在1844年，微生物学的始祖巴斯德发现，透过棱镜的偏振光如果穿过一种分子结构不对称的物质的溶液的时候，光的折射会发生偏转。你如果仔细看，在上图的糖分子的16个结构都是自体不对称的，也就是说都有旋光性。这首要的原因是所有糖结构都是一个“头重脚轻”的不对称结构，分子的“头”，也就是这个红色帽子，代表醛基，而分子的尾巴是一个连羟基的碳原子。
费舍尔的第二个天才的灵光闪现是，他假想用强酸把糖分子的上下两头都氧化成一模一样的样子（也就是类似醋的结构），如一来，1/9和7/15两对分子都变成自体对称的了，也就是说，他们在理论上将不再具有旋光活性了。
然后他对葡萄糖和甘露糖真正做了这样的氧化，结果其终产物的糖酸依然具有旋光性，那么上述这两对四个构型（1/9，7/15）就自动退出了葡萄糖的候选结构。
这时候，葡萄糖和甘露糖仅仅差别于红帽子下第一个碳原子的认知就发挥了重大作用。因为，2/10和8/16和被淘汰的那两对结构只差这一个碳原子，如果他们是葡萄糖，那么1/9, 7/15就必然是甘露糖，这和甘露糖被氧化后保持旋光性的证据不符，所以2/10和8/16也要被排除。
如此，这八个结构都被淘汰了，16个候选结构中还剩下一半，他们是3/11，4/12，5/13，6/14，7/15，其中之一必为葡萄糖及其镜像体。依靠艰苦的毅力，精准的测定和逻辑排除法，费舍尔的马拉松跑完了一半。
有四对分子被排除（打了红叉），候选者还剩下一半
只是，行百里者半九十，剩下的都是难啃的骨头。此时费舍尔发现，苯肼和旋光法都不能再向前进一步了，所以他下一步只能简化问题：既然含有六个碳的糖结构搞不下去了，那就试一试结构简单一点的五碳糖？
此时费舍尔正站在巨人的肩膀上。同时代的另一位德国化学家Heinrich Kiliani发现，氰化钠这种剧毒物有非常活泼的碳原子（要不怎么是剧毒呢），它可以通过攻击短链糖头部的醛基，而让糖链增长。
费舍尔花了数年的时间精研了Kiliani的这项技术，他能做到把最短的三碳甘油延长到九碳糖，所以后世把这个方法称为Kiliani-Fischer合成。有了这样雄厚扎实的积累，费舍尔就可把5碳糖和6碳糖之间的转化研究做到极致。
他发现一种叫阿拉伯糖的五碳糖可以用氰延长为葡萄糖和甘露糖氧化物的混合体。氰在这个化学反应里的神奇之处在于，它只攻击糖分子的头部，而糖分子头部之下的碳原子的立体构象原封不动，所以，对已知糖结构的认知，可以用来反推阿拉伯这个五碳糖的结构。
写到这里，我不得不跑一下题了，短暂离开费舍尔的工作一小会，同时其实也是回归一下主题，因为本文毕竟是从今年的“不对称合成催化”这个诺贝尔化学奖开聊的。
在费舍尔的糖链延长实验中，为什么阿拉伯糖在氰的攻击下，会形成葡萄糖酸和甘露糖酸的混合物，而不是单一的产物呢？这是因为，绝大部分的有机化学反应是对称的。在这个例子里，糖头部的碳原子是一个平面结构，氰对它的攻击可以来自这个平面之上，也可以是从下面，那么终产物也是两种手性碳对称产物的混合物：葡萄糖酸和甘露糖酸。
这在制药业中是一个缺点，正如文首介绍，葡萄糖和甘露糖仅有空间构象的细微差别，但是生物功能迥异。同理，入药的有机分子，很可能是只有特定的空间异构体才有疗效，如果化学合成的产物是活性和非活性物质的混合体，那就需要后续大量的工作进行分离纯化，提高成本。
制药业需要不对称的有机合成。
前人的工作发现很多生物酶和稀有金属也可以催化不对称的反应，也就是，让攻击集团从碳原子平面结构的单面发动不对称的入侵，生成单纯的空间异构体，这个工作已经在20年前拿过诺贝尔奖，获奖者分别是William S. Knowles，Ryoji Noyori和K. Barry Sharpless。但是这些催化剂并不适合大规模的工业化生产。而今年的化学奖得主本亚明·李斯特（Benjamin List）和戴维·麦克米伦（David MacMillan），他们的贡献是发现特定的简单而便宜的有机物也能催化不对称的立体化学反应。
这个成就固然了不起，对化工和制药工业意义巨大，但我想即使是今天的他两位，也会心服口服地承认费舍尔这位祖师爷工作，其难度和意义远胜于自己。
再回到费舍尔。
如前所述，含6个碳的葡萄糖和甘露糖的结构已经被局限于4对，也就是8个可能的分子之中，作为他俩的前身，阿拉伯糖比他们少了一个碳，而其他的手性碳原子都一致，所以其可能的结构就减少为8/2 = 4， 复杂的问题就这样被简化的。
然后就是糖头尾氧化和测旋光性的老把戏在五碳糖上重演，实验表明，被如此处理的阿拉伯糖依然有旋光性。而在它的两对候选结构中，有一对在理论上应该会失去旋光，所以它被排除了。
唯一剩下的这一对分子，就是阿拉伯糖及其手性分子的结构。这离当年有机化学的皇冠，葡萄糖结构的解开只有一步之遥了，因为葡萄糖结构是阿拉伯糖的两个直接产物之一，另一个是甘露糖。所以，葡糖糖及其手性对称体的候选结构，从4对8个，缩减到了2对4个。
这剩下的两对中，哪一对是葡萄糖？哪一对是甘露糖？这是最后的难题。
这时最后一个帮手走上了舞台，木糖被发现了，它有五个碳，头尾氧化成酸之后失去了旋光性，那么木糖的手性碳结构肯定是内部对称了，于是有两对木糖的候选结构模型被提出。然后费舍尔用氰对它实施的糖链延长，结果产物中有一个性质上非常类似于自然葡萄糖酸，只是旋光性和它相反，证明了这是一个活性葡萄糖的镜像对称体，这样木糖的结构也基本定了。
最后，费舍尔拿着木糖延长后产物的可能结构，去对比那四个（3/11，4/12）包含了葡萄糖和甘露糖的候选结构，发现只有3/11这一对结构，和木糖的延长产物有成为镜像对称体的可能。
葡萄糖和甘露糖的结构终于被分开了，3/11这一对就是葡萄糖及其镜像体！又过了几年，费舍尔完成了全部八种六碳糖及其镜像体结构的定位。
终于，雅各布斯·亨里克斯·范托夫的天才理论构架，被费舍尔伟大的有机合成实践所证实。1902年，继雅各布斯·亨里克斯·范托夫之后，费舍尔获得了第二届诺贝尔化学奖。
我在30年前上过的那节印象深刻的有机化学课，到现在就讲完了。
为了纪念这位鲜为人知的伟人，我在旧书网淘到1890年费舍尔发表经典文章的原版《德国化学会会报》，这本杂志上有他两篇经典文章，这一篇是揭示了葡萄糖和甘露糖在二位手性碳上的差别，第二篇是葡萄糖的合成。
这本书虽然跨越了三个世纪，但是品相依然很好。纸张已经泛黄，但是仍掩盖不住极佳的质地。这体现了一个西方强国几百年积累下来尊重科学底蕴。
1890年费舍尔发表经典文章的《德国化学会会报》
这本杂志有他两篇经典文章，这一篇是揭示了葡萄糖和甘露糖在二位手性碳上的差别
这一篇是葡萄糖的合成
以今天的眼光看费舍尔一百多年前的成就，依然很难相信他单枪匹马用了10年时间，依靠如此简陋的实验技术和单薄的背景知识，从浩如烟海的理论预测和杂乱无章的经验数据中，构建了一个规模如此恢弘的逻辑体系，并由此预测了所有的六碳醛糖的结构关系。
在今人看来，完成这个层次上物质结构的探索，他至少需要成熟的色谱技术(1952年获得诺贝尔奖），生物分子晶体衍射技术（1962年诺贝尔奖），核磁共振技术（1991年诺贝尔奖），和质谱技术(2002诺贝尔奖）中的一项或者是几项。但是从这些技术的获奖年代看，120年前的费舍尔基本是两手空空，他唯一拥有的就是在试管或蒸馏瓶中反复的燃烧，加热，冷却，氧化，还原，萃取，过滤，分离，结晶，如此周而复始细致入微。而在背后支撑这十年如一日的单调重复的机械劳动的，是他对画在纸上那16个理论预测结构的无比信心，以及以点带面如水银泻地，抽丝剥茧如庖丁解牛般的逻辑分析能力。
我认为每一个伟大科学家的成就都是独特的，不过，如果一定要做一个通俗类比的话，伟大的居里夫人从数吨废矿石中提炼出几毫克铀的壮举，或许可以和费舍尔比肩。
不幸的是，费舍尔的命运也和最后死于放射病的居里夫人相仿。他伟大科学成就的第一桶金是发现并合成了苯肼，这是费舍尔攻克六碳糖结构最重要的工具，但是这个化合物有慢性毒性，到了1919年，60多岁的费舍尔中毒已深，但是并不自知，医生把他的病痛误诊为癌症，同时病人可能已进入生无可恋的状态，此时一战已经结束，德国战败，他的两个儿子都在战争中战死或者自杀了，个人的生活悲剧和事业的成功形成了多么大的反差！
费舍尔决定自我了断，和钟爱一生的瓶瓶罐罐们说拜拜。但这毕竟是一个有机化学家，他选择的是自己运用得心应手的剧毒氰化物，这种能够在忠实保持分子结构的情况下延长糖链的神剂，完成了终止一个伟大化学家生命的最后一击。
盖棺定论，在历代科学史家的赞誉之声中，费舍尔自己是如何看待他在糖化学上的成就呢？有趣的是，他在接受诺贝尔奖的致辞中有这样一句话：“和未来蛋白质研究相比，糖化学简单得如同小孩子的把戏”。
这并非是伟大科学家的自谦，在费舍尔的年代，科学家已经获知蛋白质是承载生命特质的主要载体，它由20个不同氨基酸组成长度从几十到上千不等长链，并折叠成三维立体的构象。研究这种物质的结构和功能所需要的有机化学的技术，的确比糖化学要高出一个维度。
所以费舍尔预言有机化学面临又一次的技术革命，来回应新世纪的呼求，解开蛋白质之谜。
他错了。
一百年来，特别是二战之后，蛋白质研究固然取得了一个又一个的突破和进展，其高峰就是现今多个新冠疫苗的研发成功，挽救了上百万人的生命，这是因为人类已经知道如何精准控制人体细胞生产病毒表面的刺突蛋白质，从而获取免疫性。
但是有机化学却并不是这台大戏的主角。
其实，我们如果戏说一点的话，百年来有机化学家和生命科学革命失之交臂的遗憾，其根源部分居然可以“归咎”于费舍尔在糖化学以外的另一个伟大成就，嘌呤合成。
因为嘌呤（和类似的嘧啶）和五碳单糖构成核苷酸，这是构成核酸（DNA和RNA）的基石。所以费舍尔对单糖和嘌呤的研究，奠定了后辈揭开核酸化学和DNA双螺旋之谜的基础。比如，在费舍尔获奖的40年之后，美国洛克菲勒研究所的Aswald Avery用和费舍尔类似但远逊之的逻辑推理和排除法，证明了核酸而非蛋白质，才是生命体的遗传物质。又过了半个世纪，分子生物学终于登堂入室，人们可以通过改变核酸的序列，精准而轻松地改变蛋白质的序列和组成，并由此研究它们的结构，功能和应用。
所以，费舍尔梦想之中的揭开蛋白质之谜的高端有机化学，其实再也不需要了，因为分子生物学接过了接力棒。
只是他没有机会亲眼看到这一天。
（图片来自网络）
参考资料：Emil Fischer and the Structure of Grape Sugar and Its Isomers.
http://ursula.chem.yale.edu/~chem220/chem220js/STUDYAIDS/history/Fischer/fischer.html
Emil Fischer--unequalled classicist, master of organic chemistry research, and inspired trailblazer of biological chemistry.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12458504/
Nobel Lecture of Emil Fischer: Syntheses in the Purine and Sugar Group.
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1902/fischer/lecture/
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