Neuron︱“爱欲与愤怒”：女性社交行为伴随生理状态改变的神经基质

撰文︱刘孟宇

责编︱王思珍

生理状态的改变，会使同一个体对同一刺激产生不同的反应。在我们人类，乃至整个哺乳动物界的社交互动活动中，存在一个非常普遍的现象：同一女性个体，遇到异性社交对象时，或接受到异性的性接触时，会产生不同的心理感受——“喜爱”或“排斥”，从而表现出完全相反的行为应答——“性接受”（sexual receptivity）或“攻击性”（aggression）。

调控“爱欲与愤怒”的关键因素之一，为该女性当下所处的生理状态，如哺乳状态。对于非哺乳期女性，男性社交对象为潜在配偶。在该生理状态下，雌性个体会对雄性的性接触表现出较高的接受度。然而，当该雌性个体成为母亲，步入哺乳期时，相同的雄性对象便对其失去了性吸引力，而是成为了威胁其后代生存的存在。因此，哺乳期母亲会排斥雄性的性接触，甚至对其攻击、撕咬。更有趣的是，这种“爱欲与愤怒”的极端变化是可逆的。当哺乳期母亲断奶后，其攻击性消失，又对雄性对象表现出高性接受度。该现象在进化上十分保守，在多种哺乳动物中都曾被记载[1]。哺乳生理状态让同一雌性个体完全颠覆其对相同社交刺激的认知，从而产生完全相反的社交应答。但该现象的神经机制目前尚不清楚。

2022年1月3日，美国加州理工学院的David J. Anderson实验室在Neuron上发表了题为“Make war not love: The neural substrate underlying a state-dependent switch in female social behavior”的文章，在细胞群水平揭示了女性社会行为伴随哺乳状态改变的神经机理。在此项研究中，刘孟宇（第一作者）等人发现，在腹内侧下丘脑的腹外侧分部（ventrolateral subdivision of ventromedial hypothalamus，VMHvl），两种不同的神经元亚型，特异性的调控女性的“爱欲”与“愤怒”—— 性接受度与攻击性。这两种神经元可根据个体的哺乳状态，灵活改变对雄性气味信号应答的相对强度，使雌性个体做出合适的行为决策。

一、雌性性行为与攻击行为激活不同的神经元亚型

雌性小鼠下丘脑的一个很小的区域——VMHvl，在性接受和攻击状态下都对雄性社交对象表现出较高的应答[2]。但是否是相同的神经元群体在两种不同的情境下作出的应答，还尚未可知（图1 B）。因此，首先，作者应用了神经元活动依赖的单细胞测序技术（activity dependent-scRNAseq），探究了分别在性接受和攻击状态下被激活的神经元类型。结果显示，两种不同的神经元亚型（alpha，beta），分别在表现出高性接受度的非哺乳期雌性，和表现出高攻击性的哺乳期雌性中被激活（图1 E-H）。

图1 雌性性行为与攻击行为激活不同的神经元亚型

（图源：Liu M. et al., Neuron, 2021） 

二、alpha与beta神经元分别控制雌性性接受度与攻击性

为了进一步探究这两种神经元亚型对性行为和攻击行为的调控作用，作者特异性地在雌性小鼠alpha和beta神经元表面表达光敏蛋白，在社交互动过程当中抑制或激活特定亚型，并观测对行为的影响。结果显示，特异性地激活alpha神经元会大大提高雌性小鼠的性接受度。在激活状态下，本对雄性性接触表现出躲避和尖叫的非发情期雌性逐渐放慢脚步平静下来，并改变身体姿势（lordosis），从而迎合雄性的求偶行为，使交尾（intromission，ejaculation）顺利进行（图2 A-G）；与之相对应地，特异性激活beta神经元，则会立即引发雌性对社交对象的激烈攻击（attack），甚至可以跨越哺乳 生理状态的限制，在温顺无攻击性的非哺乳期雌性中引发进攻撕咬（图3）。

图2 激活alpha神经元提高雌性性接受度并抑制攻击行为

（图源：Liu M. et al., Neuron, 2021） 

更加有趣的是，这两种神经元除了对自身相对应的社交行为有正向调控作用外，对另一社交行为却有遏制的效果。激活性欲相关的神经元亚型alpha，可以让正在激烈进攻的母亲立即停止打斗；而激活攻击性相关的神经元亚型beta，可以让正在享受交尾的雌性小鼠立即表现出对雄性对象的排斥，转身进攻、撕咬（图2 H-K、图3 O-P）。

图3 激活beta神经元引发雌性攻击行为并抑制性行为

（图源：Liu M. et al., Neuron, 2021） 

三、alpha和 beta神经元在社交互动中，分别编码雄性性接触和自身攻击性

这两种神经元在一个完整的社交互动过程，是如何动态改变其响应的呢？接下来，作者应用钙离子成像（photometry），观测了alpha与beta神经元群体在社交互动中的活动变化。结果显示，在雌性当中，性行为相关的alpha神经元对异性气味信息，如尿液，有着强烈的选择性应答，然而对同性或非生物气味却应答很低（图4）。除气味信息外，alpha神经元对异性性接触（mount）有着高强度的响应（图5）。

图4 雌性alpha神经元对雄性气味信息选择性应答

（图源：Liu M. et al., Neuron, 2021） 

图5 雌性alpha神经元对雄性性接触应答

（图源：Liu M. et al., Neuron, 2021） 

与之相对应地，攻击行为相关的beta神经元在性交，或无攻击性社交过程中保持着低应答。然而，在高攻击性的母亲当中，无论是社交对象的气味（sniff）或进攻行为，都伴随着beta神经元的高强度响应（图6）。

图6 雌性beta神经元编码攻击性

（图源：Liu M. et al., Neuron, 2021） 

四、攻击性相关的 beta神经元，对社交对象信息表现出哺乳状态依赖的应答

作者进一步探究了雌性在不同哺乳状态的社交行为是依赖于哪种神经元的活动做出的改变。为此，作者追踪记录了同一雌性个体的alpha和beta神经元，在处女、哺乳期和断奶后生理状态下对相同雄性气味信号的应答。结果显示，攻击性相关的beta神经元对雄性信号的应答呈现出哺乳状态依赖的可逆变化：在处女和断奶后低应答，然而在哺乳期高强度应答。性行为相关的alpha神经元并没有表现出哺乳状态依赖的应答变化（图7）。

图7 雌性beta神经元对雄性信息的应答随哺乳状态变化

（图源：Liu M. et al., Neuron, 2021） 

文章结论与讨论，启发与展望

本研究表明，同一脑区中不同的两种神经元亚型，特异性的调控雌性的“爱欲与愤怒”—— 性接受度与攻击性。这两种神经元灵活的根据个体的哺乳状态，动态调节对雄性信号的相对应答强度，从而改变雌性个体对社交对象的情感与行为应答。

性行为与攻击行为同属于先天社交行为（innate social behavior），动物不需要学习便会拥有，对物种的存亡起着关键的作用。因此，控制该行为的神经回路在进化上十分保守、固定。然而，在另一方面，多变的生理状态仍要求了生物体拥有对刻板行为的灵活调节能力。本研究在细胞亚型水平，找到了协调该矛盾的枢纽——beta神经元。

然而，生理状态是如何调节beta 神经元的活动并未在本研究中得到解答。生理状态的改变伴随着激素或其他神经调节因子的变化。beta神经元表达多种激素受体，如雌激素受体（Esr1）。究竟是何种因子参与了调节？并且是如何作用的？这涵盖了beta神经元本身可激活性的变化，以及回路上游其他细胞类型信号调节等可能。本研究所揭示的神经基质，为该方向的研究提供了平台与基础。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.12.002

刘孟宇（左），David J. Anderson（右）

（照片提供自Anderson实验室）

来自加州理工学院的美国科学院院士，HHMI研究员，David J. Anderson教授该文章的通讯作者。博士生刘孟宇为该研究的第一作者。

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参考文献（上下滑动查看）  

[1]O. J. Bosch, “Maternal aggression in rodents: Brain oxytocin and vasopressin mediate pup defence,” Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences, vol. 368, no. 1631. 05-Jan-2013.

[2]K. Hashikawa et al., “Esr1+ cells in the ventromedial hypothalamus control female aggression,” Nat. Neurosci., vol. 20, no. 11, pp. 1580–1590, 2017.

制版︱王思珍

本文完