Trends Neurosci 综述︱生物钟与血糖昼夜代谢节律研究进展

撰文︱彭   斐

责编︱王思珍

生物钟为基线血糖的昼夜节律和葡萄糖耐量的昼夜节律提供信号。中枢生物钟位于下丘脑内的视交叉上核（SCN）。SCN 节律信号通过神经内分泌机制调节内源性葡萄糖生成和肝脏胰岛素敏感性的生理昼夜节律。分子生物钟的紊乱与2型糖尿病患者的延长黎明现象相关。黎明现象（dawn phenomenon）是指清晨特异性的高血糖而无夜间低血糖，影响近半数糖尿病患者，缺乏针对性治疗。多种神经和分泌因子可能在葡萄糖代谢生理昼夜节律和黎明现象中扮演重要角色。

2022年4月21日，贝勒医学院孙正（Zheng Sun）团队在Trends in Neurosciences发表了题为“Circadian clock, diurnal glucose metabolic rhythm, and dawn phenomenon”的综述文章，总结了中枢生物钟对于血糖代谢昼夜节律的调控作用，探究糖尿病黎明现象的发生机制。

研 究 进 展

生物钟和环境改变共同产生行为、激素和代谢昼夜节律。哺乳动物的分子生物钟由互锁的转录-翻译反馈环组成[1]。转录因子BMAL1和CLOCK形成异二聚体并与靶基因启动子/增强子区域中的E-box元件结合并激活它们的转录。BMAL1/CLOCK靶基因包括钟基因 Period（PER）、Cryptochrome（CRY）和 REV-ERB。PER和CRY蛋白形成异二聚体，与BMAL1/CLOCK相互作用，并抵消BMAL1/CLOCK介导的转录激活，而核受体REV-ERB通过与 BMAL1启动子/增强子区域中的ROR 元件（RORE）结合来抑制BMAL1转录。由于负反馈调节，PER、CRY和REV-ERB转录物和蛋白质的水平一旦达到一定阈值就会开始衰减，直到它们无法抑制BMAL1/CLOCK的的时间点，而后是另一波转录激活，节律周期约为24小时。钟基因还涉及其他转录因子[2]。钟基因通过下游各种靶基因产生信号输出，为与昼夜环境变化相一致的各种生理过程提供时间线索。

在哺乳动物中，生物钟由位于下丘脑视交叉上核（SCN）中的中央时钟和其他组织中的外周时钟组成[3]。SCN中央时钟可以通过行为变化或神经体液信号来引导外周时钟，确切机制尚不清楚。SCN主要包含γ-氨基丁酸（GABA）神经元。SCN^GABA神经元自发放电活动呈现细胞自主的昼夜节律，在白天达到峰值，在夜间达到低谷。SCN通过直接或间接的神经投射或分泌因子将光传递的时间信息传递给大脑的其他部分。SCN直接或者间接支配约多个大脑区域，包括室旁区（SPZ）、室旁核（PVN）、下丘脑背内侧（DMH）、弓状核（ARC）[4]。PVN是一个重要的中继中心，它通过脊髓中间外侧细胞柱（IML）、交感神经核和迷走神经背侧运动核（DMV）、副交感神经将SCN信号传递到自主神经系统（ANS）核[5,6]。自主神经系统和多种激素都有可能参与到SCN的信号输出（图1）。

图1  SCN 中枢生物钟可以通过多种神经体液通路调控外周代谢器官和内源葡萄糖生成（EGP）

（图源：Peng F et al., Trends Neurosci, 2022）

在黎明现象患者中，虽然清晨胰岛素需求量增加，但胰岛素水平或胰岛素清除率没有变化[7,8]，提示黎明现可能是由胰岛素抵抗而非胰岛素分泌或清除异常引起的。黎明现象与早晨肝脏的内源性葡萄糖生成（EGP）异常增加有关[9,10]。动态血糖监测发现，与没有黎明现象的二型糖尿病（T2D）患者相比，具有黎明现象的T2D患者表现出不同的REV-ERBα/β表达节律[11]。小鼠大脑中GABA能神经元中REV-ERBα/β敲除（REV-GABA-KO）仅在清醒时导致葡萄糖不耐受和肝胰岛素抵抗，而在睡眠期间则不会，这类似于延长黎明现象。在人群研究中，睡眠质量和时钟基因表达与T2D中 黎明现象相关[12]，这些都支持神经生物钟在T2D黎明现象中的作用。

基础血糖节律：动物和健康人类的基线餐前血糖水平在规律的光/暗循环下显示出昼夜节律，在清醒时达到峰值，在睡眠时达到低谷[13–15] 。在SCN损伤的动物中，基线葡萄糖的昼夜节律消失[13,16]，肝脏中的PEPCK表达节律也被破坏[17]。SCN病变或肝交感神经切除术，但不是肝副交感神经切除术，阻断了PVN GABA激动剂诱导的高血糖症[18]。在另一项研究中，肝交感神经切除术或肝副交感神经切除术都可以在不影响糖皮质激素水平的情况下消除基线葡萄糖昼夜节律[15,19]。同时，对肝脏的交感神经和副交感神经输入的完全去神经支配没有影响[19]。与正常健康受试者相比，糖尿病前期患者的空腹血糖波动阶段有所改变，峰值血糖水平转移到晚上[20]。对死后下丘脑组织的分析表明，与正常受试者相比，T2D患者的SCN神经元数量减少[21]，这表明T2D中可能存在SCN信号阻断。SCN^GABA神经元的REV-ERB敲除或分子操作不会消除基线肝脏内源葡萄糖生成的昼夜节律，也不会改变基线葡萄糖水平。因此，与REV-ERB无关的钟基因输出途径可能解释基线葡萄糖昼夜节律调节。

餐后血糖节律：人体和动物研究表明，糖耐量在清醒时达到峰值，在睡眠时达到低谷[11, 22–24]。小鼠葡萄糖钳夹CLAMP分析表明，胰岛素敏感性的昼夜节律可归因于清醒时对胰岛素介导的EGP抑制的敏感性增加[11,24]。苏醒初期的高基线葡萄糖和高胰岛素敏感性同时出现似乎反直觉，但从进化的角度来看可以理解。随着身体经历睡眠/禁食阶段，对EGP维持血糖正常的需求逐渐增加，并在饭前醒来后不久达到峰值，因为在空腹觅食行为期间需要EGP来支持认知和运动活动。而一旦进餐，有效地抑制EGP以防止餐后高血糖则是有益的。这种复杂的调节是通过积累EGP被胰岛素抑制的潜能来实现的，使基线EGP在早饭前可以在睡眠过程中持续上升，而早餐后胰岛素的到来利用这一潜能，迅速完成从高基线EGP水平到低餐后EGP水平的转变。如果这一机制紊乱，觉醒进餐后高基线EGP水平不能迅速回落，就导致早餐后的延长黎明现象（图2）。小鼠GABA能神经元中REV-ERBα/β的消耗（REV-GABA-KO）仅在清醒时导致葡萄糖不耐受和肝胰岛素抵抗，但在睡眠期间不会。诱导REV-GABA-KO小鼠SCN^GABA神经元中特异性REV-ERBα再表达能够挽救时间依赖性葡萄糖抵抗[11]。这些结果表明SCN钟基因是葡萄糖耐量和肝脏胰岛素敏感性的昼夜节律所必需的。

图2  基线内源性葡萄糖生成（EGP）及其对胰岛素敏感性均在正常生理觉醒时达到峰值。

（图源：Peng F et al., Trends Neurosci,2022）

总 结 与 展 望

总之，在正常生理情况下，基线内源性葡萄糖生成及其对胰岛素的敏感性显示出相似的昼夜节律，在清醒时达到峰值。大脑的中枢生物钟控制着觉醒时肝脏胰岛素敏感性的上升，以预期醒后进食。破坏生物钟介导的预期调节的可能导致 2 型糖尿病的延长黎明现象。中枢生物钟如何通过神经体液机制控制外周代谢器官以协调全身胰岛素敏感性有待进一步研究。 

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.tins.2022.03.010

贝勒医学院的交流博士生彭斐、博士后李欣，山东大学第二附属医院肖芳博士和山东大学齐鲁医院赵汝星博士参与了该综述的写作，孙正教授为文章通讯作者。

孙正教授实验室欢迎学生学者交流访问合作：https://www.bcm.edu/people-search/zheng-sun-31489 。有意者请联系：[e-mail]

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参考文献（上下滑动阅读）  

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制版︱王思珍

本文完