Front Aging Neurosci︱孙涛课题组提出11C-PiB-PET成像新协议用于早期诊断阿尔兹海默症

撰文︱孙   涛

责编︱王思珍

阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease，AD）的诊断通常基于临床症状，而病理相关的某些生物标志物如淀粉样蛋白斑块（amyloid-beta plaque）和神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles），可以辅助确认诊断结果并实现早期检测病变。作为一种非侵入性的成像手段，正电子发射断层成像（positron emission tomography，PET），可使用如11C-PiB等放射性示踪剂定量淀粉样蛋白在大脑的沉积分布情况（图1 A）。Standardized uptake value（SUVR）和distribution volume ratio（DVR）作为最常用的PiB-PET定量方法被证明能有效区分AD、MCI（mild cognitive impairment，轻度认知障碍）和正常人[1]。然而这些定量参数指标需要在示踪剂处于平稳状态时测量，如SUVR需使用注射后60分钟以后的数据，DVR则需要从注射后开始持续采集60分钟以上的数据。此外，这两个定量指标需要选择没有特异性摄取的参考脑区，然而最优选择参考脑区通常具有挑战性[2]。这些数据采集处理上的问题是阻止淀粉样蛋白PET成像推广的障碍之一。因此如何简化采集时间流程，同时保证获得足够的临床信息，是进一步临床普及PET成像在AD应用面临的重要问题。

2022年4月5日，中国科学院深圳先进技术研究院孙涛课题组在Frontiers in Aging Neuroscience上发表了题为“dentifying Mild Alzheimer’s Disease With First 30-Min 11C-PiB PET Scan”的文章，提出了一种PiB-PET成像的简化协议。沈楚舒为第一作者，孙涛为通讯作者。在这项研究中，作者提出一种基于前30分钟PET数据采集的方法，无需选择参考脑区的情况下，成功使用更短的采集时间，可比传统测量方法更好地侦测轻度AD患者。

11C-PiB通过特异性结合淀粉样蛋白反映其在脑内的沉积情况。根据11C-PiB的动力学特征，该药物在脑内的摄取活度随时间的变化可分为流入期、峰值期和清除期[3]。流入期展示的是PiB从血液到组织的流入速率，由血管血流和通透性情况共同决定。峰值期描述组织最高摄取数值，通常在注射药物四分钟内到达，清除期描述峰值期后药物从组织中的清除速率，并能反映淀粉样蛋白在大脑的沉积分布情况。通常来说，相比于正常人，AD患者在前尾扣带回（caudal anterior cingulate）等大脑皮层区有更低的药物清除率（clearance rate）和更高的沉积水平（retention）（图1 B），然而在小脑皮层（cerebellar cortex）由于缺少特异性结合，AD患者和正常人具有相似的动态代谢特征（图1 C）。因此，这种特定脑区动态摄取变化的区别能将AD患者和正常个体区分开来。

据此，研究人员假设通过组合药物清除率和药物沉积水平的特征，可以比传统仅依靠评估药物沉积水平更有效区分AD患者和正常个体，特别是早期轻度症状的AD。基于此假设，研究人员提出一种定量方法并将其命名为amyloid-beta quantification index（AQI）, 计算病变脑区时间活度曲线两个斜率的线性组合（图2）：第一段斜率反映扫描早期药物的清除速率，第二段斜率反映扫描中后期的药物沉积情况，实现从影像上区分轻度AD患者和正常人的目的。

图1 左图A反映AD患者和正常人的淀粉样蛋白沉积的定量图像，右图B和C反映典型的AD和正常人分别在前尾扣带回和小脑皮层的11C-PiB代谢动力学特征。

（图源：C Shen, et al., Front Aging Neurosci, 2022）

 图2 AQI结合了药物清除率和药物沉积水平的特征，只需采集前30分钟的数据。

（图源：C Shen, et al., Front Aging Neurosci, 2022）

这项工作使用了OASIS-3数据集，包括60个诊断结果为轻度AD和60个正常受试者的扫描数据[4]。每个受试者经历了长度为60分钟的动态11C-PiB PET扫描过程，从注射后即开始采集，使用的机器为Siemens ECAT HR+ 96，Biograph 40 PET/CT或Biograph mMR PET/MR。每组60分钟的PET数据被重建成26帧图像，包括12帧10秒、3帧60秒和11帧300秒的长度。重建之后的所有图像均经过平滑、运动校正、标准空间归一化等预处理。SUVR图像随即由30到60 分钟的图像数据相加得到，DVR图像则由基于参考脑区的Logan图分析（Logan graphical analysis[5]）方法通过分析0-60分钟的数据获得。

研究人员使用Lasso regression确定AQI定量的显著脑区为前扣带回皮层和尾状核（caudate），通过线性组合为每个受试者计算了基于这两个脑区的AQI值。50个AD患者和50个正常人的AQI值被线性回归方法训练分类模型，余下的10个AD患者和10个正常人进行测试验证。训练的Receiver operating characteristic（ROC）分析显示，AQI可以比SUVR和DVR更好的鉴别早期轻度AD患者（AQI:AUC=0.944，SUVR:AUC=0.9066，DVR:AUC=0.886）（图3）。类似地，应用相同的分类阈值到测试集数据也得到了类似结果。此外AQI的总体人群有效样本数为2.35，作为对比的SUVR和DVR分别为2.12和2.06，显示出AQI在进行大样本实验时可需要相对少的样本数。此外AQI还被与临床测试使用的Clinical Dementia Rating（CDR）与Mini-Mental State Exam（MMSE）得分进行了比较，AQI与CDR-SOB成正比（P<0.01），与MMSE成反比（P<0.01）。但AQI和临床得分的相关性与SUVR和DVR相比并未存在显著差别。

图3 提出方法AQI和传统方法的ROC曲线和样本区分度分布图比较。

（图源：C Shen, et al., Front Aging Neurosci, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

AQI（amyloid-beta quantification index）是一个用于PiB-PET成像的半定量参数，通过线性组合药物清除速率和扫描的沉积水平的信息计算获得。在此项工作中，研究人员证明通过挖掘示踪剂药物在大脑的早中期动力学特征，可以更有效地区分轻度阿尔兹海默症（AD）患者和正常受试者。特别是可通过药物流出组织的异常情况反映早期病变，正确鉴别淀粉样蛋白沉积不明显的某些早期AD患者。采集流程上只需采集前三十分钟的数据，大幅缩短了常规成像方法所需的扫描或是等待时间，避免了长时间扫描可能带来的运动伪影，提高了扫描效率，可减少大规模样本的实验成本。同时由于提出的量化方法不需选择参考脑区，避免了使用小脑皮层作为参考脑区时可能存在非特异性摄取的问题，从而避免了由此产生的定量偏差。值得注意的是，对于实验中AQI成功鉴别、但传统SUVR和DVR失败的样本，仍需进一步的离体实验来确认这些样本是真的没有淀粉样沉积还是未能被PiB结合[6]。此外，本项工作只使用了单中心数据，利用多中心数据验证是进一步推广提出方法所必须的步骤，以验证改变现有临床采集流程的必要性与可能性。对于其他的淀粉样蛋白成像的示踪剂如18F-Florbetapir，研究人员也期待取得类似本工作中产生的结果。

原文链接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.2022.785495

第一作者沈楚舒（左），通讯作者孙涛（右）。

（照片提供自：中国科学院深圳先进技术研究院孙涛课题组）

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1, Lowe, V.J., Kemp, B.J., Jack, C.R., Senjem, M., Weigand, S., Shiung, M., Smith, G., Knopman, D., Boeve, B., Mullan, B., and Petersen, R.C. (2009). Comparison of 18F-FDG and PiB PET in cognitive impairment. Journal of Nuclear Medicine 50, 878-886.

2, Price, J.C., Klunk, W.E., Lopresti, B.J., Lu, X., Hoge, J.A., Ziolko, S.K., Holt, D.P., Meltzer, C.C., Dekosky, S.T., and Mathis, C.A. (2005). Kinetic modeling of amyloid binding in humans using PET imaging and Pittsburgh Compound-B. J Cereb Blood Flow Metab 25, 1528-1547.

3, Rodell, A., Aanerud, J., Braendgaard, H., and Gjedde, A. (2013). Washout allometric reference method (WARM) for parametric analysis of [11C]PIB in human brains. Frontiers in Aging Neuroscience 5:45.

4, Lamontagne, P.J., Benzinger, T.L., Morris, J.C., Keefe, S., Hornbeck, R., Xiong, C., Grant, E., Hassenstab, J., Moulder, K., Vlassenko, A.G., Raichle, M.E., Cruchaga, C., and Marcus, D. (2019). OASIS-3: Longitudinal Neuroimaging, Clinical, and Cognitive Dataset for Normal Aging and Alzheimer Disease. medRxiv.19014902.

5, Bacskai, B.J., Frosch, M.P., Freeman, S.H., Raymond, S.B., Augustinack, J.C., Johnson, K.A., Irizarry, M.C., Klunk, W.E., Mathis, C.A., Dekosky, S.T., Greenberg, S.M., Hyman, B.T., and Growdon, J.H. (2007). Molecular Imaging With Pittsburgh Compound B Confirmed at Autopsy: A Case Report. Archives of Neurology 64, 431-434.

6，Logan J., Fowler J.S., Volkow N.D., Wang G.J., Ding Y.S., Alexoff D.L.(1996). Distribution volume ratios without blood sampling from graphical analysis of PET data. J Cereb Blood Flow Metab. 16: 834-840.

制版︱王思珍

本文完