Neuropathology︱中心脑库共同体单位联合报道了一例丙酸血症的神经病理

撰文︱曹凌晓

责编︱王思珍

编辑︱夏   叶

丙酸血症（PA）是一种常染色体隐性遗传的有机酸血症。其特征是由丙酰辅酶a羧化酶（PCC）缺乏引起丙酸和相关代谢物前体的异常积累。PA是一种罕见疾病，在亚洲地区的流行率为0.09-5.05×10^-5 [1]。

PA的临床表现复杂，可分为早发型（发病年龄<1岁）和晚发型（发病时间<1岁≥1岁）。早发型患者临床症状重，通常在婴儿期死亡。晚发患者通常症状轻轻，存活时间更长。PA的临床症状通常在出生后或婴儿期后出现，可能影响神经、循环、泌尿和免疫等系统。然而，PA的发病机制尚不清楚。因此，对PA的神经病理学研究对探讨其机制和治疗具有重要意义。然而，目前针对PA的神经病理学研究极为罕见。一篇关于丙酸血症脑组织病理的个案报导是在19年之前，全球关于丙酸血症的脑组织病理报导不过7篇文章[2]。

国家神经系统疾病临床医学研究中心脑库（以下简称国家中心脑库）自2018年9月以来，接收了来自数家三甲医院的志愿者为了促进医学进步而捐献的脑组织，其中的一个丙酸血症患儿经过了首都医科大学附属北京儿童医院和首都医科大学附属北京友谊医院的诊治，为了促进医学突破丙酸血症，家属将其子大体捐献给了位于首都医科大学附属北京天坛医院的国家中心脑库。经过三家医院医生们的反复沟通，2022年9月14日，中心脑库共同体单位联合在Neuropathology上发表了题为“Neuropathological report of propionic acidemia”的文章，阐述了临床和遗传学确诊的PA的脑组织病理改变。

该患儿从产后 4 天开始出现嗜睡和喂养不良。 3个月大时，患者逐渐昏迷并死于肝移植术后并发症。实验室检查表明患者出现代谢性酸中毒、高氨血症、氨基酸代谢紊乱和脂肪酸代谢紊乱，符合PA的实验室诊断标准。基因分析显示丙酰辅酶A羧化酶亚基β（PCCB）c.838dupC（rs769968548）和c.1127G>T（rs142982097）复合杂合突变。在去世后的23 小时，应用国家中心脑库建设的标准化流程，进行了脑组织的采集、处理和系统性取样。HE染色用来观察神经元丢失和组织化学改变；用胶质纤维酸性蛋白免疫组化（GFAP，兔单克隆，EPR1034Y，Abcam ab68428，美国，1:600）来观察星形胶质细胞的改变；用髓鞘碱性蛋白免疫组化（MBP，兔单克隆，EPR21188，Abcam ab218011，美国，1:8000）来观察髓鞘的改变，用微管蛋白聚合促进蛋白免疫组化（TPPP，兔单克隆，EPR3316，Abcam ab92305，美国，1:800）来观察少突胶质细胞的改变；用跨膜蛋白 119免疫组化（TMEM119，兔多克隆，Abcam ab185333，USA，1:1500）来观察小胶质细胞的改变。

大体病理检查与大脑组织柔软（图1A）。灰白质之间、皮质下核之间分界不清（图1B）。海马结构几乎看不见，杏仁核相对较大，这与发育中的大脑一致。显微镜检查发现，病理改变以脑干、运动皮层、基底节和丘脑为主。表现为神经元丢失、海绵样变性、空泡样变、阿尔茨海默病II型星形胶质细胞、微血管充血（图2A-F）。通过免疫组化染色观察到明显的星形细胞增多、少突胶质细胞丢失、脱髓鞘和小胶质细胞激活改变（图2H-J）。

图1 PA脑组织的大体病理改变

（图源：Cao LX, et al., Neuropathology. 2022）

图2 PA脑组织的显微病理改变

（图源：Cao LX, et al., Neuropathology. 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该病例临床上表现为早发型丙酸血症（PA）常见的神经症状，实验室和遗传分析进一步也证实了诊断。在显微镜检查下，作者发现明显的海绵样变性、空泡样变、阿尔茨海默病II型星形胶质细胞、微血管充血，以及星形细胞增多、少突胶质细胞丢失、脱髓鞘和小胶质细胞激活改变。本病例报告在证实了先前研究发现的同时，也通过组化染色描述了胶质细胞的改变，并指出PA的发病机制存在着炎性反应和血管微循环改变的参与。本研究也有一些局限性，因为婴儿脑组织捐献的稀缺，故本病例脑组织未能和年龄匹配的正常脑组织进行对照分析。希望在未来可以通过与年龄匹配脑组织的定性、定量对比，进一步探索PA病理性改变与婴幼儿脑组织的差异。本病例报告是世界上首例基因诊断PA明确的脑组织病理改变报道，再次感谢捐献者和捐献者家属的无私奉献。

原文链接：https://doi.org/10.1111/neup.12861

作者简介:

曹凌晓，首都科大学附属北京天坛医院神经病学专业在读博士研究生，目前已以第一作者发表SCI 论文2篇，中文核心期刊文章2篇。

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参考文献

[1] Almasi, T.;Guey, L. T.; Lukacs, C.;  Csetneki, K.;  Voko, Z.; Zelei, T., Systematic literature review and meta-analysis on the epidemiology of propionic acidemia. Orphanet J Rare Dis 2019, 14 (1), 40.

[2] Feliz, B.; Witt, D. R.; Harris, B. T., Propionic acidemia: a neuropathology case report and review of prior cases. Arch Pathol Lab Med 2003, 127 (8), e325-8.

本文完