Transl Psychiatry︱杨勋团队揭示精神分裂症在奖励预期和奖励结果阶段的不同神经机制

Original 严江南，杨勋逻辑神经科学 2023-03-10

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#奖赏（reward） 3 个

#大脑结构与网络 34 个

#神经影像学 32 个

撰文︱严江南，杨勋

责编︱王思珍，方以一

编辑︱夏叶

精神分裂症（schizophrenia，SZ）是一种严重的神经精神疾病，主要特征包括妄想、幻觉和思维障碍等多种症状[1,2]。SZ患者表现出强化学习和奖励处理方面的异常，这表明其奖励决策系统的存在损害[3]。越来越多的证据表明，SZ患者的奖励处理缺陷可能源于皮质-边缘系统-纹状体环路（mesocorticolimbic circuitry）内的多巴胺能功能障碍，包括背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）、眶额皮层（orbital prefrontal cortex，OFC）、内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex，mPFC）、前扣带皮层（anterior cingulate cortex，ACC）、腹侧纹状体（ventral striatum，VS）、腹侧苍白球（ventral pallidum）、杏仁核（amygdala）、海马（hippocampus）和丘脑（thalamus）。

根据研究，奖励处理可以分为两个阶段，即奖励预期阶段和奖励结果阶段[4]。且两个阶段背后的神经基质可能与不同的激活和功能连接模式相关。金钱激励延迟（monetary incentive delay，MID）任务则是探究健康个体和精神障碍患者不同奖励处理阶段的神经基质的最广泛使用的任务。迄今为止，基于MID任务，已有研究探索并确定了奖励处理预期和结果阶段可能的神经基质[5]。然而，由于样本异质性和任务异质性等原因所导致的偏差，现有研究结果并不一致，特别是不同奖励处理阶段背后的神经基质及其与疾病症状的相关性尚不完全清楚。

2022年10月16日，重庆大学公共管理学院的杨勋团队在Translational Psychiatry上发表了题为“Neural substrates of reward anticipation and outcome in schizophrenia: a meta-analysis of fMRI findings in the monetary incentive delay task”的文章。在此项研究中，作者发现，在奖励预期阶段，与健康对照组相比，SZ患者在皮质-边缘系统-纹状体环路中表现出激活不足，且纹状体的激活与阴性症状呈负相关，与服用第二代抗精神病药物（second-generation antipsychotic, SGA）患者的比例呈正相关；在奖励结果阶段，与对照组相比，SZ患者在纹状体-边缘回路（striatal-limbic circuitry）中表现出过度激活，在DLPFC和mPFC中表现出激活不足，且mPFC的激活与阳性症状呈负相关。进一步的调节分析表明，用药情况调节了症状严重程度与预期和结果阶段大脑活动之间的关系。该文确定了SZ中不同奖励阶段的神经基质，有助于解释疾病中潜在的奖励处理缺陷的神经病理机制。

为了阐明SZ在奖励处理不同阶段的神经生物学基础，作者使用SDM（seed-based d mapping，版本5.15，https://www.sdmproject.com）进行了基于坐标的元分析，从而探索SZ患者和健康对照组（healthy controls，HC）在MID任务预期阶段和结果阶段的脑区激活差异。首先，两位作者独立检索了2000年1月至2021年5月在PubMed，Web of Science和ScienceDirect数据库中的相关文章，检索使用如下关键词：1）“schizophrenia”或“schizophrenic”或“schizoaffective”或“psychoses”或“psychosis”或“psychotic”或“first episode psychosis”或“FEP”，2）“functional magnetic resonance imaging”或“fMRI”或“neuroimaging”，以及3）“monetary incentive delay task”或“MID”。满足以下标准的研究将被纳入：1）研究的被试为根据《精神障碍诊断与统计手册》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM）或《疾病和有关健康问题的国际统计分类》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, ICD）诊断标准，被诊断患有精神分裂症、分裂情感性精神障碍或其他精神病谱系障碍的成年患者（年龄>18岁）；2）研究比较了SZ患者与HC之间的全脑功能激活差异；3）研究采用经典MID任务或修改版MID任务;4）研究使用fMRI研究神经活动；5）研究报告了被试在MID任务预期阶段或结果阶段的脑区功能激活情况；和6）研究报告了在Talairach Atlas（Tal）或Montreal Neurological Institute（MNI）空间中的3D坐标结果。最终，奖励预期阶段的元分析共纳入17项研究，奖励结果阶段的元分析共纳入10项研究。

1.奖励预期阶段

在奖励预期的元分析中，相对于健康对照组，SZ在纹状体（延伸至岛叶和杏仁核），ACC，中扣带皮层（MCC），右侧中央前回和右侧颞上回（STG）中表现出较低的激活（图1）。进一步地，作者以阳性和阴性症状量表的阴性症状得分（Positive and Negative Syndrome Scale-Negative，PANSS-N）作为阴性症状严重程度的衡量指标，以病人组中服用过第二代抗精神病药物的人数比例（% of SGA users）作为用药程度的衡量指标，进行回归分析和调节分析。结果显示，PANSS-N与奖励预期诱发的VS低激活呈负相关。此外，用药对阴性症状严重程度与VS活动之间的关系起调节作用。也就是说，在用药程度较低的情况下，患者的阴性症状与纹状体激活呈负相关，而在用药程度较高的情况下，阴性症状与纹状体激活的相关关系不显著（图2）。

2.奖励结果阶段

在奖励结果的元分析中，相对于健康对照组，SZ在双侧纹状体（延伸至双侧岛叶、杏仁核和海马体）、左侧小脑、右侧海马旁回、右侧中央后回和右侧MCC中表现出更高的激活；在mPFC和DLPFC中表现出更低的激活（图1）。回归分析显示，阳性症状的严重程度（PANSS- Positive, PANSS-P）与奖励反馈诱发的mPFC低激活负相关。此外，调节分析结果表明，用药对阳性症状与mPFC激活之间的关系同样起调节作用（图2）。

图1 奖励预期（A）和奖励结果（B）期间SZ和HC之间的激活差异

（图源：J. Zeng, et al., Transll Psychiatry, 2022）

图2 奖励预期（A-C）和奖励结果（D-F）期间临床症状与大脑激活之间的相关性和调节分析

（图源：J. Zeng, et al., Transll Psychiatry, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望综上所示，该研究揭示了精神分裂症（SZ）患者不同奖励处理阶段的神经机制及其与临床症状的相关性。SZ患者在奖励预期阶段表现出中层皮质边缘回路的激活不足；在奖励结果阶段表现出纹状体-边缘回路中的激活升高，以及背外侧前额叶皮层（DLPFC）与内侧前额叶皮层（mPFC）的激活降低。其中，奖励预期诱发的腹侧纹状体（VS）激活不足与阴性症状相关，奖励反馈诱发的mPFC激活与阳性症状相关。该研究结果显示了在奖励处理不同阶段的分离神经生物学机制，有助于阐明SZ患者复杂的大脑行为关系，也有可能揭示可用于预测治疗疾病的生物标志物。不足的是，由于研究纳入样本的用药史或疾病阶段各不相同，这导致奖励预期阶段大脑活动存在异质性，因此，还需要未来的纵向研究进一步验证药物和疾病阶段对奖励处理中神经功能障碍的影响。此外，回归分析和调节分析的结果虽然具有统计意义，但它们是初步的探索，且症状与大脑的关系非常复杂，因此，关于这种关系如何随着抗精神病药物治疗的调节而变化，还需要进一步在对照临床试验中进行验证。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41398-022-02201-8

重庆大学公共管理学院副教授杨勋为该论文的通讯作者，重庆大学经济与工商管理学院教授曾建光、重庆大学经济与工商管理学院博士生严江南以及美国Feinstein医学研究所精神病学助理教授曹恒毅为该论文的共同第一作者。该工作得到了国家自然科学基金项目资助（31700964）;中央高校基本科研基金（2020CDJSK01XK02）等多个项目资助。

通讯作者：杨勋

（照片提供自：杨勋团队）

通讯作者简介（上下滑动阅读）

杨勋，博士，副教授，硕士生导师，心理治疗师。具有管理学、心理学和认知神经科学的交叉学科背景，获得心理学硕士和医学博士学位。长期从事决策心理学、健康经济学与公共卫生和公共管理等领域的教学研究工作。主要研究兴趣为经济决策与脑科学的前沿交叉学科研究，通过将心理学的研究范式，经济管理的决策建模，与多模态MRI成像结合，探索正常人、精神障碍人群的认知决策模式和生理机制。主持和参与多项国家级和省部级课题，其中包括国家自然科学基金，国家博士后项目等，先后发表SCI论文30多篇，其中以第一作者或者通讯作者在Neuroscience and Biobehavioral Reviews、NeuroImage、Ebiomedcine、SCAN等国际一流期刊发表SCI论文10余篇，其中1篇入选ESI高被引论文，3篇影响因子在8分以上的SCI论文，总影响因子超过50。相关研究收到国际顶级会议，如ISMRM，HBM等会议的邀请，做口头和壁报交流，并获得ISMRM授予的ISMRM Magna Cum Laude Merit Award优秀论文奖。

研究团队主要采用心理学、经济学、认知神经科学等多学科交叉方式研究决策心理现象，欢迎对决策心理有兴趣的同学报考。杨勋老师邮箱：yangxunjg@163.com。

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