Biol Psychiatry︱浙大邱爽/崔一卉团队揭示前额叶皮层参与恐惧消退记忆存储与提取的神经机制

撰文︱丁锦君

审阅︱邱   爽，王思珍

责编︱王思珍，方以一

编辑︱王思珍

在不断变化的世界中，生物体必须学会在面对危险信号时能快速调动相应的防御反应；同时，当这些信号不再提示危险时，它也必须学会逐渐解除这种信号与防御反应之间的偶联。这种解偶联的现象称之为记忆的消退（Extinction）[1]。记忆的消退不同于自然的遗忘，它也是一种学习的过程，与其他类型的学习类似，记忆的消退也具有获得、巩固和提取的阶段，这种学习过程的异常与许多神经精神疾病有密切关系，如焦虑障碍、创伤后应激综合征等[2, 3]。人类影像学研究发现在恐惧消退记忆获得和提取阶段，腹内侧前额叶皮层（vmPFC）被激活[4, 5]；啮齿类动物研究发现通过电击或药物刺激vmPFC可会增强恐惧消退的提取[6]，而vmPFC的损伤或药物失活则会破坏恐惧消退[7, 8]。虽然已有大量的研究表明vmPFC是恐惧消退记忆存储和提取的关键脑区，但究竟是哪群神经元介导了恐惧记忆的消退，在消退期间这群神经元又发生了怎样的动态变化，以及该变化是由何种分子介导的，这几个至关重要的科学问题尚不明确。

2023年2月24日，浙江大学脑科学与脑医学学院、双脑中心邱爽教授课题组联合崔一卉教授课题组在《Biological Psychiatry》期刊在线发表了题为“NMDAR-dependent synaptic potentiation via APPL1 signaling is required for the accessibility of a prefrontal neuronal assembly in retrieving fear extinction”的工作。该研究揭示了前额叶皮层存储、提取恐惧消退记忆的分子及细胞机制。

在这项研究中，研究人员利用经典的巴普洛夫条件性恐惧记忆消退模型，在恐惧消退记忆提取阶段，采用神经元活性依赖标记技术，标记出vmPFC脑区中存储恐惧消退记忆的“痕迹细胞”（engram cell），通过脑片膜片钳发现这群神经元在消退记忆提取时发生突触强度的增强（图1）。

图1 恐惧消退记忆的“痕迹细胞”突触强度增强 

（图源：Hua SS, et al., Biol Psychiatry. 2023）

为了进一步探究这种突触强度增强是否提取恐惧消退记忆所必须的，研究人员结合转基因小鼠、生化、电生理及光纤记录等技术手段，发现敲除vmPFC恐惧消退记忆的“痕迹细胞”内的核质穿梭蛋白APPL1会特异性破坏恐惧消退记忆的提取（图2），同时检测到NMDA受体表达的下降以及NMDA受体依赖的突触可塑性异常，这提示APPL1在vmPFC恐惧消退记忆的“痕迹细胞”突触强度增强的维持中起到了至关重要的作用。

图2 恐惧消退记忆的“痕迹细胞”APPL1的敲除损害恐惧消退记忆提取 

（图源：Hua SS, et al., Biol Psychiatry. 2023）

值得一提的是，如果在此基础上利用化学遗传方式激活这群缺失了APPL1的痕迹细胞，则能够挽救受损的消退记忆提取（图3）。

图3 APPL1缺失痕迹细胞的激活挽救受损的消退记忆提取 

（图源：Hua SS, et al., Biol Psychiatry. 2023）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，研究人员结合转基因小鼠、生化、电生理及光纤记录等技术手段，证实了vmPFC中存在一个神经元集群（neuronal ensemble）负责存储恐惧消退记忆，而这群神经元的突触可塑性变化则决定了记忆信息的提取。此外，该神经元集群内的APPL1通过核质穿梭，维持NMDA受体的表达水平，保证神经元可塑性变化的能力，因而在消退记忆的提取过程中发挥了重要作用。该研究为探索更有效的克服恐惧，治疗创伤应激反应等精神类疾病的药物靶点和神经调控治疗手段提供了强有力的科学依据和启发。

原文链接：https://www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(23)00087-2/fulltext

浙江大学脑科学与脑医学学院的邱爽教授和崔一卉研究员为该论文的共同通讯作者，华书山博士，丁锦君博士后，孙天成博士，郭沉博士为本论文的共同第一作者。本研究受科技创新2030重大项目，国家自然科学基金、浙江省自然科学基金等资助。

通讯作者简介：邱爽教授，浙江省杰出青年，浙江大学求是青年学者。其课题组致力于从多个层面详细解读大脑学习和记忆的工作原理，寻找靶点来增强大脑的学习、记忆功能，调控与之相关的神经精神疾病，如创伤后应激综合征，焦虑障碍等。近5年结果已经发表在Nature Communications（2018; 2020）、JMCB（2021）, Molecular brain（2018; 2021）等杂志。因研究拓展需要，诚聘神经生物学，生理学等领域博士后1-2名。岗位要求：近3年内获得博士学位，对科学探索有浓厚兴趣，有较强的独立科研能力，富有团队合作精神。实验室提供优良的工作环境、科研平台和竞争性薪酬。有意向者请将个人简历和1-2篇代表作发送至[e-mail]。

邱爽教授实验室

（照片提供自：浙江大学邱爽教授团队）

欢迎加入逻辑神经科学群：文献学习2扫码添加微信，并备注：逻辑-文献-姓名-单位-研究领域-学位/职称



往期文章精选【1】Neuron︱重大发现：中心体微管成核调节在发育大脑中独立于极化的投射神经元的径向迁移
【2】Brain︱郑州大学史长河/许予明课题组揭示NOTCH2NLC基因GGC重复扩增突变导致核糖体生成及翻译功能障碍【3】Sci Adv︱特异性降低神经元胰岛素通路可改善男性的老年健康【4】Cell Biosci︱患者来源的癫痫相关LGI1突变通过调节Kv1.1增加癫痫易感性【5】PNAS︱浙大胡薇薇/陈忠团队发现基于组胺H2受体的精神分裂症潜在药物靶标【6】Redox Biol︱澳科大罗婉君团队揭示金丝桃苷通过内质网-线粒体Ca2+信号转导级联减轻阿尔茨海默症Aβ毒性作用机制【7】NPP︱南医大高天明院士团队揭示mGluR5介导压力所致焦虑样行为的细胞机制【8】Neuro-Oncol︱浙大吴丹/张洪锡课题组通过新型弥散磁共振技术实现儿童神经胶质瘤的病理分级与分子分型【9】Curr Opin Neurobiol︱UNC 李亚东/罗艳佳/宋娟综述多水平调控成年海马神经发生改善记忆和情感功能【10】Aging Cell︱同济大学康九红课题组揭示miR-181a-5p在神经干细胞增殖和老年小鼠学习记忆中的作用科研学习课程精选【1】宏基因组与代谢组/脂质组学R软件数据可视化研讨会（3月25-26日 ，腾讯在线会议）【2】高分SCI文章与标书作图（暨AI软件作图）研讨会（3月25-26日  ，腾讯在线会议）【3】膜片钳与光遗传及钙成像技术研讨会（4月8-9日 腾讯会议）【4】R语言生信数据分析及可视化作图（网络）研讨会（3月3-5日，腾讯在线会议）【5】单细胞测序与空间转录组学数据分析研讨会（3月11-12日 腾讯在线会议）

学术会议预告【1】会议通知︱中国神经科学学会神经影像学分会2023学术年会【2】学术会议预告︱Novel Insights into Glia Function & Dysfunction【3】会议通知︱第六届中国神经科学学会神经退行性疾病分会年会会议通知【4】会议通知更新︱小胶质细胞生理与病理功能专题国际研讨会
参考文献（上下滑动查看）  
1. Myers KM, Davis M. Mechanisms of fear extinction. Mol Psychiatry. 2007 Feb;12(2):120-50. doi: 10.1038/sj.mp.4001939. Epub 2006 Dec 12. PMID: 17160066.2. Shalev A, Liberzon I, Marmar C. Post-Traumatic Stress Disorder. N Engl J Med. 2017 Jun 22;376(25):2459-2469. doi: 10.1056/NEJMra1612499. PMID: 28636846.3. Stein MB, Sareen J. CLINICAL PRACTICE. Generalized Anxiety Disorder. N Engl J Med. 2015 Nov 19;373(21):2059-68. doi: 10.1056/NEJMcp1502514. PMID: 26580998.4. Gottfried JA, Dolan RJ. Human orbitofrontal cortex mediates extinction learning while accessing conditioned representations of value. Nat Neurosci. 2004 Oct;7(10):1144-52. doi: 10.1038/nn1314. Epub 2004 Sep 12. PMID: 15361879.5. Kalisch R, Korenfeld E, Stephan KE, Weiskopf N, Seymour B, Dolan RJ. Context-dependent human extinction memory is mediated by a ventromedial prefrontal and hippocampal network. J Neurosci. 2006 Sep 13;26(37):9503-11. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2021-06.2006. PMID: 16971534; PMCID: PMC2634865.6. Milad MR, Vidal-Gonzalez I, Quirk GJ. Electrical stimulation of medial prefrontal cortex reduces conditioned fear in a temporally specific manner. Behav Neurosci. 2004 Apr;118(2):389-94. doi: 10.1037/0735-7044.118.2.389. PMID: 15113265.7. Morgan MA, Romanski LM, LeDoux JE. Extinction of emotional learning: contribution of medial prefrontal cortex. Neurosci Lett. 1993 Nov 26;163(1):109-13. doi: 10.1016/0304-3940(93)90241-c. PMID: 8295722.8. Sierra-Mercado D, Padilla-Coreano N, Quirk GJ. Dissociable roles of prelimbic and infralimbic cortices, ventral hippocampus, and basolateral amygdala in the expression and extinction of conditioned fear. Neuropsychopharmacology. 2011 Jan;36(2):529-38. doi: 10.1038/npp.2010.184. Epub 2010 Oct 20. PMID: 20962768; PMCID: PMC3005957.

本文完