Cell Rep︱清华时松海团队揭示神经发育起源调控大脑新皮层功能图谱形成

撰文︱林  阳

审阅︱时松海

责编︱王思珍，方以一

大脑新皮层是进化的终端产物，执行一系列高级神经功能，其神经元展现出不同的生理功能特性并形成功能图谱，这是大脑新皮层组织和功能的一个根本属性。然而在不同物种中，大脑皮层功能图谱的组成形式存在明显差异：在高等哺乳动物（如猫、猴等）皮层中，执行相同生理功能的神经元聚集排列在一起，形成聚集型（clustered）功能图谱；而在啮齿类哺乳动物（如小鼠、大鼠等）中，大脑皮层功能图谱则呈现出分散型（salt-and-pepper）模式，即执行相同生理功能的神经元分散在相应皮层区域（Ohki et al., 20051-3, 2006; Ohki and Reid, 2007)。这种不同物种间大脑皮层功能图谱的根本性差异引起了对大脑组织和功能模式的深入思考；然而，目前对大脑皮层功能图谱的发育起源和形成机制仍不清楚。

近期，清华大学时松海团队在Cell Reports上发表了题为“Developmental neuronal origin regulates neocortical map formation”的文章，从谱系依赖的神经环路形成以及功能组装方面系统地解析了小鼠初级视觉皮层神经功能图谱形成的机理以及潜在的分子调控机制。（拓展阅读：时松海团队相关研究进展，详“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：Nature︱时松海课题组揭示调控大脑新皮层神经元空间精细结构排布和环路组装的新机制）

大脑新皮层兴奋性神经元的产生和迁移是高度模式化的，赋予了神经元之间错综复杂的亲缘关系以及空间排布方式。该研究工作利用高精度的克隆标记手段——双荧光标记嵌合分析（Mosaic Analysis with Double Markers，MADM），结合四通道电生理技术和在体双光子钙成像，系统分析了小鼠大脑新皮层中不同发育起源的兴奋性神经元的突触连接特性以及生理功能选择性。

研究人员发现，由进行不对称性、神经发生分裂的神经干细胞radial glial progenitors (RGPs) 所产生的姐妹神经元之间优先形成化学突触联系；而由进行对称性、增殖分裂的RGPs所分别产生的表姐妹神经元之间则特异性地减少水平方向的突触形成。并且，研究者检测了位于小鼠初级视觉皮层的神经元对不同朝向移动光栅的响应情况。发现无论垂直亦或水平排列的姐妹神经元都展现出相似的朝向选择性；而表姐妹神经元则偏好不同的朝向，尤其在皮层中水平排列的表姐妹神经元偏好差异更大的朝向，造成了皮层神经元功能排布的局部异质性，最终导致小鼠初级视觉皮层形成了“salt-and-pepper”模式的生理功能图谱。

此外，研究人员发现表姐妹神经元在生理功能选择上的差异表现是由clustered Protocadherins (cPcdhs) 调控的。与果蝇中Dscam1（Down syndrome cell adhesion molecule）家族类似，哺乳动物中的cPcdhs有异常丰富的表达多样性，可在单细胞水平介导神经元之间的互相识别和突触形成（Lv et al., 2022; Yagi, 2012）。此项研究揭示了cPCDHs在调控大脑皮层神经元生理功能图谱中的作用：在新皮层兴奋性神经元中敲除cPcdh家族中的一个亚类Pcdhγ，削弱了水平排列的表姐妹神经元的功能差异性，使得局部神经元功能趋同，最终导致大脑皮层生理功能图谱出现相对主导表征。

文章模式图：小鼠初级视觉皮层神经功能图谱形成的机理以及潜在的分子调控机制。

文章结论与讨论，启发与展望

综上，该研究工作发现，由单个RGP经过不对称分裂产生的姐妹神经元沿着相同的迁移路径，径向排布在皮层的各个层，其内部优先形成神经突触连接并执行相似的生理功能，构成了大脑新皮层中的发育功能柱。而表姐妹神经元通过拮抗水平方向的突触形成，展现出较大的生理功能差异，造成了大脑新皮层生理功能图谱的局部异质性。这其中细胞表面黏附分子cPCDHs在单细胞水平对发育起源相关的大脑新皮层兴奋性神经元的空间排布、突触形成以及生理功能图谱进行了精细的调节。

此项研究工作首次解析了哺乳动物大脑新皮层生理功能图谱形成的发育和环路机制，同时发现cPCDHs在调控发育谱系依赖的大脑生理功能图谱组装中的重要作用。现有研究表明cPCDHs的异常表达和一系列神经系统性疾病（如自闭症、精神分裂症等）相关，未来针对疾病条件下cPCDHs对大脑新皮层神经环路组装和生理功能图谱的影响有待进一步探索。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112170

清华大学生命科学学院、清华-IDG/麦戈文脑科学研究院、清华生命科学联合中心、清华生物结构前沿研究中心时松海教授为本文通讯作者，清华大学生命科学学院博士生林阳与美国纪念斯隆凯特琳癌症研究中心张鑫军博士为本文共同第一作者。清华大学生命科学学院杨嘉俊博士生、李硕博士、李湉、吕晓辉博士、马健博士参与了本文研究工作。本研究受到科技部（STI2030-2021ZD0202300）、基金委（32021002）、北京市科委（Z20111000530000 and Z211100003321001）、北京市卓越青年学者（BJJWZYJH01201910003012）、北京与类脑研究中心等项目和机构的支持。

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Lv, X., Li, S., Li, J., Yu, X.-Y., Ge, X., Li, B., Hu, S., Lin, Y., Zhang, S., Yang, J., Zhang, X., Yan, J., Joyner, A. L., Shi, H., Wu, Q., and Shi, S.-H. (2022). Patterned cPCDH expression regulates the fine organization of the neocortex. Nature 612: 503–511.

Ohki, K., Chung, S., Ch’ng, Y. H., Kara, P., and Reid, R. C. (2005). Functional imaging with cellular resolution reveals precise micro-architecture in visual cortex. Nature 433: 597–603.

Ohki, K., Chung, S., Kara, P., Hübener, M., Bonhoeffer, T., and Reid, R. C. (2006). Highly ordered arrangement of single neurons in orientation pinwheels. Nature 442: 925–928.

Ohki, K., and Reid, R. C. (2007). Specificity and randomness in the visual cortex. Current Opinion in Neurobiology 17: 401–407.

Yagi, T. (2012). Molecular codes for neuronal individuality and cell assembly in the brain. Frontiers in Molecular Neuroscience 5.

编辑︱王思珍

本文完