Neurosci Bull 综述︱南医大陈翌华/高天明等评述星形胶质细胞在记忆中的作用

撰文︱熊星星，陈翌华，高天明

责编︱王思珍，方以一

编辑︱王思珍

记忆，即保留所学信息的能力，是生存所必需的。到目前为止，学习和记忆的分子和细胞研究主要集中在神经元机制上，然而神经元电信号发生在毫秒到秒的时间尺度上，远远小于广泛空间整合所需的宽时间尺度（小时、天和月）。最近的研究已经开始探索星形胶质细胞在学习和记忆中的作用。星形胶质细胞是哺乳动物中枢神经系统中最多的一类神经胶质细胞，它们表达各种受体、转运蛋白和其他分子，使它们能够感知外部信号并用细胞Ca²⁺信号作为响应。此外，星形胶质细胞还具备了分泌各种分子的机制，包括γ-氨基丁酸（GABA）、三磷酸腺苷（ATP）、D-丝氨酸、L-乳酸、脑源性神经营养因子(BDNF)和其他因子，以响应Ca²⁺升高和其他刺激[1]。因此，星形胶质细胞参与多种结构、代谢和稳态功能，并调节高级认知功能，包括情绪和记忆[2]。

2023年2月4日，南方医科大学的高天明课题组在《Neuroscience Bulletin》上发表了题为“The Memory Orchestra: Contribution of Astrocytes”的最新综述，阐明星形胶质细胞在记忆中的作用。陈翌华副教授为该文章的第一作者，陈翌华副教授和高天明院士为文章通讯作者。作者对星胶在记忆过程中的作用进行了具体描述，系统的总结了星形胶质细胞对持续数秒到数分钟的短期记忆和持续数小时至数年并可能贯穿整个生命周期的长期记忆的关键作用。在此基础上讨论该领域未来的挑战，包括如何定义星形胶质细胞的兴奋或抑制、星形胶质细胞异质性的鉴定以及星形胶质细胞钙信号的编码和解码等。（拓展阅读：高天明课题组研究进展，详见“逻辑神经科学”报道：本文末【特别专栏】）

一、星形胶质细胞参与短期记忆

短期记忆是短期保留新获得的信息的能力。短期记忆的即时性需要细胞快速的改变，并依赖于翻译后的蛋白质修饰。最近的研究表明星形胶质细胞参与短期记忆，可以暂时存储和操纵信息（以秒为尺度）。星形胶质细胞的G蛋白偶联受体（GPCRs）受到广泛关注。G 蛋白偶联受体 (GPCR) 是位于细胞表面的蛋白，能够识别出胞外信使并跨细胞膜传递信号。GPCR发挥的生理功能在很大程度上由其所激活的细胞内效应蛋白（G蛋白等）决定。根据其介导的下游信号通路，G蛋白可分为Gq、Gi等类型，Gq激活腺苷酸环化酶，Gi被GPCR活化后，抑制腺苷酸环化酶，分别产生相反的生物学效应。具体而言，使用β-肾上腺素能受体激酶1抑制肽抑制星形胶质细胞Gq-GPCRs可减少Y迷宫试验中正确的自发交替次数，提示空间工作记忆缺陷[3]。2型肌醇1,4,5-三磷酸受体(IP3R2)是位于内质网 （ER）上的细胞内Ca²⁺ 释放通道，介导Ca²⁺释放到胞质引起星形胶质细胞的激活。IP3R2敲除小鼠（IP3R2 ^-/-小鼠）显示出GPCR介导的Ca²⁺信号传导受损和Y迷宫中空间记忆的受损[4]。使用光遗传技术激活前额叶星形胶质细胞上的Gq偶联光敏感蛋白可改善工作记忆[5]。此外，前额叶星形胶质细胞中Gq偶联GABA_B 受体基因缺失的小鼠在T迷宫中表现不佳并出现γ振荡活动降低[5]。这些研究表明，Gq-GPCRs的激活促进了工作记忆，而抑制具有相反的效果。在持续6小时之内的短期记忆形式中，化学遗传学和光遗传学激活海马星形胶质细胞中Gq信号通路均可增强短期记忆[6,7]；此外，星形胶质细胞体内线粒体活性氧的减少导致短期识别记忆受损[8]。表明脑能量和氧化还原代谢是短期记忆所必需的。结合上述光遗传学、化学遗传学和转基因方法的研究结果，作者认为星形胶质细胞Gq-GPCRs及其下游Ca2+信号和能量代谢对于短期记忆的形成至关重要。

图1星形胶质细胞参与短期记忆

(图源：Chen YH, et al. ,Neurosci Bull. 2023)

二、星形胶质细胞参与长期记忆

初始编码后，信息经过整合以进行长期存储。近期记忆的巩固是通过突触相关基因表达和新蛋白质合成来实现的，记忆在各个大脑区域之间逐渐重组并存储和保留为远期记忆。下面将从多个方面介绍星形胶质细胞对长期记忆的调控作用，如无特别说明，“长期记忆（long-term memory）”包括近期记忆（recent memory）和远期记忆（remote memory）。

2.1 星形胶质细胞检测局部环境信息并调节突触可塑性

最近的一项研究在单细胞水平（在体双光子Ca²⁺成像）和细胞群水平（基于光纤的记录）通过监测星形胶质细胞的Ca²⁺活动，揭示了学习诱导的星形胶质细胞活动变化[9]。这些变化出现在恐惧学习期间，在恐惧记忆期间持续存在，并在学习行为消失时消失[9]。作者进一步发现，这类星形胶质细胞反应性需要通过胆碱能神经元传入激活α7-nAChRs（乙酰胆碱受体）[9]。敲除小鼠听觉皮层星形胶质细胞中的α7-nAChR会显著损害恐惧记忆[9]。特异性激活星形胶质细胞Gi-GPCR可以增强其Ca²⁺活动[10,11]。根据这一观点，通过DREADD-Gi或Gi偶联μ阿片受体刺激CA1星形胶质细胞可增强近期条件性位置偏好（CPP）的情境记忆[12]。激活星形胶质细胞Gi-GPCR，尤其是Gi偶联μ-阿片受体，通过K2P通道诱导谷氨酸释放，进而激活突触前mGluR1s增加谷氨酸释放的概率，并增强早期LTP，因此这可能是获得与CPP相关的记忆的原因[12]。

星形胶质细胞GPCR参与长期记忆。LTP是研究最深入的记忆细胞模型之一，定义为在短暂的高频刺激或其他刺激模式诱导后突触传递效能的长期增强。LTP具有独立于蛋白质合成的早期阶段（E-LTP），以及依赖于蛋白质合成的晚期阶段（L-LTP），。单次短暂高频刺激导致E-LTP仅持续1小时，而重复性高频刺激产生至少持续数小时的L-LTP。新进研究发现星形胶质细胞分泌BDNF依赖于IP3R2依赖性Ca2+ 信号，并且星胶来源的BDNF对于L-LTP 和远期记忆至关重要[55]。海马星形胶质细胞Gq-GPCR参与长期记忆：激活海马星胶的Gq-GPCR可增加D-丝氨酸释放，促进E-LTP，并最终促进近期记忆形成；激活光敏感通道ChR2可诱导海马星胶Ca²⁺水平升高，通过释放腺苷导致近期恐惧记忆受损。杏仁核的星形胶质细胞Gq-GPCR参与近期记忆：中央内侧杏仁核中的Gq-GPCR激活促进腺苷释放，通过A1Rs增加外侧中央杏仁核的抑制性输入，并通过A2ARs抑制基底外侧杏仁核的兴奋性输入，从而损害了近期恐惧记忆。Gi-GPCR参与长期记忆：星形胶质细胞Gi-GPCRs特别是MOR的激活，通过K2P通道诱导谷氨酸释放，激活突触前mGluR1增加谷氨酸释放，增强NMDAR依赖性突触可塑性，从而促进记忆的获取；而CA1星形胶质细胞Gi-GPCR的激活会损害远期但不损害近期的记忆检索，并降低检索过程中ACC的活性。

最近的研究表明，星形胶质细胞在成熟突触重塑中也起着关键作用。成熟突触在经验依赖的可塑性和认知过程中不断经历突触更新（synaptic turnover）[14-17]。 星形胶质细胞调控出生后发育过程中突触的发育、维持和消除[18,19]。研究人员发现，星形胶质细胞通过吞噬受体MEGF10消除成人海马体中多余的兴奋性突触，星形胶质细胞Megf10的缺失导致兴奋性突触数量显着增加和突触可塑性异常[20]。进一步的研究表明，条件性敲除海马体中星形胶质细胞Mefg10的小鼠表现出近期识别记忆缺陷[20]。此外，星形胶质细胞特异性缺失突触发生调节因子ephrin-B1会增加谷氨酸能突触和未成熟树突棘的密度，同时增强近期的恐惧记忆，而ephrin-B1过度表达会导致树突棘缺失和情境记忆受损[21]。这些研究提出了星形胶质细胞调控突触更新和连接新模式的可能机制，这可能有助于成年海马记忆痕迹的形成，但仍然存在一些后续问题。例如，学习如何诱导不必要的兴奋性突触的星形胶质细胞募集；如何防止消除学习所需的兴奋性突触？

2.2 星形胶质细胞协调脑区间神经环路的活动

海马和额叶皮质脑区之间的持续相互作用发生在从近期记忆到远期记忆的过渡过程中[4]。最近的研究表明，星形胶质细胞参与脑区间活动的协调[12,28]。具体而言，在记忆获取过程中CA1中的星形胶质细胞Gi激活会损害远期而非近期的记忆检索，并降低检索过程中ACC的活动[12]。该研究进一步证明了在学习过程中向ACC投射的CA1细胞的大量募集;此时通过对星形胶质细胞的操纵特异性抑制这些投射，可防止ACC在记忆获取过程中的参与，导致远期记忆受损[12]。同样，在星形胶质细胞表达dnSNARE会抑制胞吐作用，损害海马-前额叶同步化以及近期记忆[28]。记忆领域的一个主要假说是海马在记忆中的作用有时间限制它是记忆获取和近期记忆检索所必需的，但对于远期记忆检索则变得多余，该功能被额叶皮质所取代[56]。但是，海马和前额叶皮层之间的这种时间分离并不是僵化的，上面对海马星形胶质细胞Gi偶联信号的操纵[55,57]以及其它的研究报道[58,59]表明，海马对远期记忆的巩固和检索也至关重要。值得注意的是，星形胶质细胞在这些过程中起关键作用。

2.3 星形胶质细胞的代谢支持

根据星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭模型，星形胶质细胞糖酵解和神经元氧化通过乳酸转运在长期记忆形成中起协调作用[22]。遗传学和药理学方法的进步允许选择性抑制星形胶质细胞中的特定信号通路。一项研究表明，L-乳酸是长期记忆所必需的[23]。在抑制性回避任务中，减少海马星形胶质细胞中L-乳酸的产生会抑制LTP并损害长期记忆，并且补充外源性L-乳酸可以逆转这些影响[23]。敲低单羧酸转运体（MCTs）--负责将乳酸从星形胶质细胞（MCT1和MCT1）转运到神经元（MCT2）的转运体，也有类似的效果。进一步研究表明，Krebs循环底物丙酮酸和酮体在功能上可以替代乳酸，挽救由抑制糖原分解或敲低星形胶质细胞MCT1和MCT4引起的记忆障碍[63]。这些发现表明，星形胶质细胞糖原分解和/或糖酵解与星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭相结合，为星形胶质细胞在记忆形成和储存中的关键作用提供了机制解释[24,25]。一些研究还集中在其他类型的乳酸信号机制上[25,26]。但是目前仍然有许多问题尚未得到解答。例如，乳酸只是提供代谢燃料还是也作为细胞信号？不能排除乳酸在此过程中发挥多种作用的可能性。此外，乳酸支持哪些靶向机制和细胞功能？

三、星形胶质细胞-少突胶质细胞和星形胶质细胞-小胶质细胞相互作用可能参与记忆处理的过程

少突胶质谱系细胞，包括少突胶质细胞祖细胞（OPCs）和成熟的少突胶质细胞，具有许多重要功能，包括形成轴突的髓鞘、支持轴突代谢以及介导神经可塑性[27]。研究表明，正常的髓鞘结构是恐惧学习[28]和运动学习[29]所必需的。此外，运动学习、近期和远期的记忆提取需要少突胶质发生（oligodendrogenesis），而水迷宫的初始学习和恐惧的初始学习则不需要[32]。星形胶质细胞与少突胶质细胞共享其谱系，并通过共享缝隙连接与这些髓鞘形成细胞相互作用，缝隙连接允许小分子通过实现通信[33]，并且在少突胶质细胞成熟和髓鞘形成中很重要[34,5]。此外，星形胶质细胞通过释放趋化因子和调节Shh信号（Sonic hedgehog signaling）传导来引导OPC迁移[36,37]，并通过释放血小板衍生生长因子和骨形态发生蛋白[38,39]促进OPC成熟。此外，星形胶质细胞和少突胶质细胞都分泌并响应许多免疫因子[40]，如肿瘤坏死因子、白介素和干扰素，这些因子对认知过程至关重要[41]。总体而言，星形胶质细胞和少突胶质细胞之间的相互作用可能对于调控学习和记忆很重要;未来的研究需要直接探索星形胶质细胞-少突胶质细胞相互作用在记忆处理中的因果作用。

小胶质细胞是驻留在大脑中的主要免疫细胞。它们对于神经元存活和神经发生、树突棘的形成和消除以及凋亡细胞的清除至关重要[42]。因此，小胶质细胞是调节神经可塑性的一类重要细胞，在突触可塑性及神经环路重塑中发挥重要作用[43，44]，而这些被认为是学习和记忆的细胞和神经环路机制。一些研究表明，小胶质细胞通过调节神经集群的功能连接而影响成年远期记忆[60]，通过调节突触消除和神经发生而影响遗忘[61]及短期识别记忆[45]。此外，小胶质细胞释放的促炎和抗炎细胞因子之间存在平衡，如果被破坏，会影响突触可塑性[46]和空间记忆[47]。新出现的证据表明，小胶质细胞和星形胶质细胞之间通过它们分泌的分子（包括细胞因子、趋化因子、ATP和生长因子）进行双向通信[48-50]。小胶质细胞在反应性星形胶质细胞诱导和星形胶质细胞免疫反应的调节中起着至关重要的作用;同时，星形胶质细胞通过多种星形胶质细胞衍生因子调节小胶质细胞表型和功能，包括神经炎症[51]。值得注意的是，小胶质细胞-星形胶质细胞相互作用在突触传递中起调节作用。

四、总结与展望

本综述中，作者得出以下几点结论：（1）星形胶质细胞的代谢支持对短期记忆和长期记忆都非常重要;这种支持包括具有高能量需求的一系列过程，例如翻译后修饰、基因转录和蛋白质合成。（2）星形胶质细胞[Ca²⁺]由 Gq 耦合信号（如 CB1Rs、GABABRs 和 IP3R2s）或 Gs 耦合信号（如 A2ARs）；这些信号通路对短期记忆和长期记忆都至关重要。此外，Gi偶联信号传导（如μ-阿片受体）对长期记忆很重要。（3）在神经网络水平上，星形胶质细胞对神经环路功能的调节对于长期记忆至关重要。因此，作者提出了以下长期记忆形成模型：星形胶质细胞检测和整合局部环境信息（记忆的内容、时间和地点），通过与神经元双向交换信号主动调节突触可塑性，并在协调过程中发生适应性功能和结构改变，进一步通过协调脑区间神经环路（系统可塑性）实现长期记忆形成。此外，星形胶质细胞为这些过程提供代谢支持（图2）。该领域未来的挑战，包括如何定义星形胶质细胞的兴奋或抑制、星形胶质细胞异质性的鉴定以及星形胶质细胞钙信号的编码和解码等。

图2星形胶质细胞整合记忆相关的突触和神经元网络

(图源：Chen YH, et al. ,Neurosci Bull. 2023)

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36738435/

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【2】Biol Psychiatry︱高天明团队揭示星形胶质细胞通过乙酰胆碱受体M1对成年海马神经发生及记忆的调控作用【3】Biol Psychiatry︱高天明院士团队揭示ATP调节抑郁样行为的神经环路机制【4】Mol Psychiatry | 高天明课题组揭示恐惧记忆消退的局部神经网络机制
【5】Mol Psychiatry︱高天明课题组揭示星形胶质细胞和神经元在突触可塑性和记忆中的不同作用
【6】JCI︱高天明课题组揭示前额叶皮层在调控焦虑和恐惧中具有相反作用的神经回路

高天明（左），陈翌华（右）

（照片提供自：高天明团队）

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本文完