深圳湾实验室郭腾飞课题组揭示β-淀粉样蛋白及tau蛋白沉积的初始水平是如何不同地影响了tau蛋白沉积在阿尔茨海默病中的纵向增长

撰文︱邓舒晴 

审阅︱郭腾飞，蔡月

责编︱王思珍，方以一

编辑︱王思珍

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种常见慢性神经退行性疾病，其主要病理特征是细胞外β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）和细胞内神经原纤维tau缠结；可以通过正电子断层扫描（PET）在活体大脑组织中检测到[1]。

现有研究指出，tau缠结通常会系统性地从内侧颞叶（MTL，Braak I-III期），包括海马、内嗅皮层和海马旁侧皮层[4]，蔓延至联合皮质（Braak III-IV期）；最终，在AD痴呆阶段，tau缠结将扩散到新皮层区域（Braak V-VI期）[5, 6]。在Aβ阴性群体中，可能在内嗅皮层就出现了一些初期的tau蛋白沉积[3, 7]；然而，除非在新皮层出现大量Aβ斑块时，tau蛋白极少会蔓延至内嗅皮层之外[3, 8-11]。当下AD研究发现，现有的tau缠结[3, 12-14]和Aβ斑块的初始水平[8-11]都可以预测tau缠结的纵向增长。然而，在AD的不同病理阶段（即Aβ PET（A±）和tau PET（T±）的异常状态），我们仍不清楚这两个指标是如何影响了tau蛋白沉积的纵向增长，以及tau蛋白沉积由内侧颞叶（MTL）至下/中颞叶皮层的迁移[2]。

近日，深圳湾实验室生物医学工程研究所郭腾飞课题组在《阿尔茨海默病研究与治疗》杂志（Alzheimer's Research & Therapy）上发表题为“Initial levels of β-amyloid and tau deposition have distinct effects on longitudinal tau accumulation in Alzheimer’s disease”的文章，阐述了在阿尔茨海默病的纵向tau缠结聚集和迁移的过程中，β-淀粉样蛋白和tau蛋白的作用机制，并探寻了其他可能影响此过程的风险因素（例如：年龄、性别、APOE-ε4、及KL-VS^het基因型）。课题组博士后蔡月博士为论文第一作者，郭腾飞研究员为论文通讯作者。（拓展阅读：郭腾飞团队相关研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：Ann Neurol︱郭腾飞课题组揭示tau病理介导的突触损伤与神经变性和认知下降的关联）

在此项研究中，作者从世界上最早且跟踪时间最长的国际公开AD数据库（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative，ADNI）里筛选了487名同时有Aβ PET、tau PET及核磁共振MRI影像数据的受试者；其中，192位受试者参与了至少一次的随访跟踪tau PET扫描。基于这些数据，作者划分了141名受试者为认知未受损（CU），119人为认知轻微受损（MCI），及65位基线Aβ PET阳性（A+）的痴呆患者（AD）。对于Aβ PET阳性（A+）受试者，作者进一步将其分为Aβ PET阳性但tau PET阴性（A+ / T-）组及Aβ PET阳性且tau PET阳性（A+ / T+）组。此外，162位认知未受损（CU）、基线Aβ PET和tau PET均为阴性（A-/T-），且未被发现有海马体萎缩或皮层厚度减少的受试者被划分为对照组。由于本研究主要关注早期tau缠结聚集，作者选择了能够反映早期tau缠结聚集的皮层区域（temporal meta-ROI区域）进行研究，该区域包含内嗅皮层、杏仁核、海马旁回、梭状回、下颞叶皮层和中颞叶皮层6个子脑区。

通过比对不同目标区域的FTP（¹⁸F-flortaucipir，tau分子探针）的标准摄取值比率（FTP SUVRs），作者发现A+/T+组在多个子脑区比控制组有着显著更高的标准摄取值比率（杏仁核、内嗅皮层、海马旁回、梭状回、下颞叶皮层、及中颞叶皮层）；然而，比起控制组，A+/T-组仅在杏仁核、内嗅皮层及海马旁皮层中呈现略高的摄取比率，此差异在其他区域则不显著（梭状回、下颞叶皮层、及中颞叶皮层）。进一步，基于线性混合效应模型，作者计算了Aβ斑块（Δ Aβ Centiloids）和tau蛋白（Δ FTP SUVR）的纵向变化率，并比较了各个脑区FTP SUVRs值的纵向变化率。作者发现，A+/T-组在杏仁核、内嗅皮层、海马旁回的纵向tau缠结聚集速率快于控制组，而在梭状回、下颞叶皮层和中颞叶皮层没有发现显著差异。这些结果提示，杏仁核、内嗅皮层、和海马旁回可能是tau缠结的早期脑区，而梭状回、下颞叶皮层、和中颞叶皮层是相对较晚的tau缠结聚集脑区。

图1. 颞叶内6个ROI的基线和年度变化率FTP SUVR值间的部分相关矩阵

（图源：Cai Yue et al. Alzheimer’s Research & Therapy, 2023）

为进一步分析上述脑区tau迁移的先后顺序，作者采用偏相关检验分析了两两脑区之间基线tau缠结水平和纵向tau缠结增长率的相关性（图1 A，B）。作者发现，tau缠结在相对较晚脑区中的迁移顺序较为明确：tau缠结从梭状回迁移至下颞叶皮层，再到中颞叶皮层；而在tau缠结早期聚集脑区（杏仁核、内嗅皮层和海马旁回）中的迁移顺序则并不明确。

图2 通过基线Aβ斑块和内嗅皮层tau缠结预测tau的纵向增长。Model 1: Slope of tau PET ~ Aβ PET + tau PET + age + sex

（图源：Cai Yue et al. Alzheimer’s Research & Therapy, 2023）

为进一步探究tau缠结迁移的先后顺序以及影响纵向tau缠结聚集的影响因素，作者使用模型1来研究初始Aβ斑块和tau缠结水平预测不同脑区纵向tau缠结的聚集和迁移的能力。研究发现：在AD早期病理阶段 (A+/T-)，初始Aβ斑块和内嗅皮层tau缠结水平越高的老年人，后续在早期tau缠结聚集脑区（如内嗅皮层、杏仁核、海马旁回、梭状回）的纵向tau缠结聚集的速率越快（图2 A-F）；而在AD晚期病理阶段(A+/T+)， 初始Aβ斑块水平对纵向tau缠结聚集速率的作用减弱（图2 G-L）。此时，中晚期tau缠结聚集脑区（如海马旁回、梭状回、下颞叶皮层和中颞叶皮层）的tau缠结水平对纵向tau缠结聚集速率起到更为显著的作用。

图3 在中老年和老年受试者中Aβ斑块及tau蛋白诱导的纵向tau缠结的增加。Model 2: Slope of tau PET ~ Aβ PET × factor；Model 3: Slope of tau PET ~ Aβ PET + tau PET × factor。

（图源：Cai Yue et al. Alzheimer’s Research & Therapy, 2023）

接着，作者使用模型2和模型3来探究性别、年龄、；APOE-ε4及KL-VS^het基因型对纵向tau缠结增长率的影响。作者发现，性别、年龄和KL-VS^het基因型均会影响纵向tau缠结的聚集和迁移：女性中颞叶皮层更高水平的tau缠结可以预测更快的梭状回纵向tau缠结聚集速率；中老年受试者(年龄<65岁)更多的Aβ斑块能预测更快的纵向tau缠结聚集速率，而老年受试者(年龄≥65岁)更高水平的初始tau缠结能预测更快的纵向tau缠结聚集速率（图3 A）；KL-VS^het+基因型携带者在梭状回和下颞叶皮层有着更慢的纵向tau缠结聚集速率，这可能是其基因型。然而，作者没有发现APOE-ε4基因型会影响Aβ斑块和tau缠结预测纵向tau缠结聚集速率这一关系。

图4 KL-VS^het因型（KL-VS^het- vs. KL-VS^het+）对tau的纵向迁移的影响

（图源：Cai Yue et al. Alzheimer’s Research & Therapy, 2023）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该研究利用ADNI临床队列数据库，揭示了Aβ斑块和tau缠结的初始水平在AD病理的不同阶段对大脑皮层纵向tau缠结的聚集和迁移中发挥的作用不同：在Tau缠结尚未大量形成时，Aβ和内嗅皮层tau缠结水平越高，早期tau聚集脑区的纵向tau缠结的聚集速率越快；而在Tau缠结大量形成后，Aβ斑块与纵向tau缠结聚集的关联程度减弱。此时，tau缠结快速聚集脑区的tau缠结水平对纵向tau缠结聚集速率的作用更大。

这些结果对AD药物试验高风险人群筛选以及临床上AD的精准干预治疗策略等方面具有重要启示意义：抗-Aβ药物在AD早期病理阶段可能有效抑制Aβ斑块诱导的tau缠结聚集，然而当皮层聚集大量tau缠结后，靶向tau蛋白的小分子药物也许才能最大程度减缓更多的tau缠结形成，从而抑制AD疾病的恶化和演变。

原文链接：https://doi.org/10.1186/s13195-023-01178-w

第一作者蔡月（第一排左三），通讯作者郭腾飞（第一排右二）

（照片提供自：郭腾飞团队）

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参考文献（上下滑动查看）  [1] Guo T, Dukart J, Brendel M, Rominger A, Grimmer T, Yakushev I. Rate of β-amyloid accumulation varies with baseline amyloid burden: implica- tions for anti-amyloid drug trials. Alzheimers Dement. 2018;14:1387–96.[2] Guo T, Korman D, Baker SL, Landau SM, Jagust WJ. Longitudinal cogni- tive and biomarker measurements support a unidirectional pathway in Alzheimer’s disease pathophysiology. Biol Psychiatry. 2021;89:786–94.[3] Sanchez JS, Becker JA, Jacobs HIL, Hanseeuw BJ, Jiang S, Schultz AP, et al. The cortical origin and initial spread of medial temporal tauopathy in Alzheimer’s disease assessed with positron emission tomography. Sci Transl Med. 2021;13:eabc0655.[4] Squire LR, Zola-Morgan S. The medial temporal lobe memory system. Science. 1991;253:1380–6 United States.[5] Braak H, Del Tredici K. The preclinical phase of the pathological process underlying sporadic Alzheimer’s disease. Brain. 2015;138:2814–33 Oxford University Press.[6] Arnold SE, Hyman BT, Flory J, Damasio AR, Van Hoesen GW. The topo- graphical and neuroanatomical distribution of neurofibrillary tangles and neuritic plaques in the cerebral cortex of patients with Alzheimer’s disease. Cereb Cortex. 1991;1:103–16 Oxford University Press.[7] Crary JF, Trojanowski JQ, Schneider JA, Abisambra JF, Abner EL, Alafuzoff I, et al. Primary age-related tauopathy (PART): a common pathology associ- ated with human aging. Acta Neuropathol. 2014;128:755–66.[8] Doré V, Krishnadas N, Bourgeat P, Huang K, Li S, Burnham S, et al. Relation- ship between amyloid and tau levels and its impact on tau spreading. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2021;48:2225–32 Springer.[9] Jack CR, Wiste HJ, Botha H, Weigand SD, Therneau TM, Knopman DS,
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本文完