STTT 综述︱浙江大学彭丽华团队评述帕金森病潜在治疗天然分子药物

来源︱“逻辑神经科学”姊妹号“岚翰生命科学”撰文︱徐东辰审阅︱彭丽华，方以一责编︱方以一，王思珍

帕金森病（PD）是全球第二大神经退行性疾病[1]。疾病会导致患者运动障碍，同时伴随痴呆，便秘等症状，对于老年人生活具有巨大不良影响[2]。在两百年的研究中，人们对于帕金森病的认识越来越深刻，也开发了众多对于帕金森病的治疗方法，其中主要代表为左旋多巴。除此之外众多新的治疗方法也在开发中，而中药及其活性功效物质由于治疗靶点的多样性，正在引起研究者的关注，为帕金森病的治疗提供了更多选择。

2023年2月21日，浙江大学彭丽华团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT）杂志上发表了题为“Signaling pathways in Parkinson’s disease: molecular mechanisms and therapeutic interventions”的综述文章，主要总结了帕金森病的发病机制、诊断标准、研究模型、临床治疗方案，与处于临床前研究的药物，同时对于在帕金森病中可能具有治疗效果的中药及其功效物质进行了系统概述。这些研究进展为帕金森病的治疗提供了重要借鉴，提示了未来的发展方向。

一、帕金森病的流行病学、临床症状与诊断

年龄增加、环境毒素和饮食习惯被认为对PD的疾病发展起一定作用。PD的运动症状包括运动迟缓、肌肉僵硬、静止性震颤以及姿势和步态障碍，而非运动症状包括嗅觉功能障碍、认知衰退、便秘、抑郁、睡眠问题、自主神经功能障碍、疼痛和疲劳。PD进展会伴随着运动障碍、精神病症状、运动和非运动波动以及运动特征的恶化。

PD的主要病理特征涉及特定脑区域内神经元退化，例如黑质（SN），以及α-突触核蛋白在某些神经元中的积累。PD的诊断基于临床标准和诊断影像技术，如DAT-SPECT、结构性MRI、MR-DWI和遗传测试、嗅觉功能测试和先进的MRI方法，如QSM和NMI，以及进行常规遗传测试均有帮助。

二、帕金森病病因与发病机制

该部分讨论了帕金森病的复杂病因以及涉及其中的各种环境和遗传因素。引起该疾病的环境原因包括农药暴露、缺乏体育锻炼、头部受伤和压力。研究表明，居住在农村环境中并与除草剂和农药接触有关的人群，患PD的风险较高。导致该疾病的遗传因素是基因突变，如SNCA、LRRK2、HTRA2、VPS35、EIF4G1、PRKN、PINK1和DJ-1等。该文章描述了每个基因在PD发展中所起的作用，以及这些基因突变如何导致该疾病的病理发生。

图1.α-突触核蛋白聚集与氧化应激等其他通路之间的相互联系

（图源：Xu et al., STTT, 2023）

三、帕金森病分子机制

PD是一种神经退行性疾病，其特征为黑质纹状体神经元死亡，这可能归因于多种分子和细胞变化，例如α-突触核蛋白聚集、氧化应激、线粒体功能障碍、兴奋毒性和凋亡。异常的α-突触核蛋白聚集是解释这些神经元死亡的重要假设，随着年龄增长，蛋白酶防御机制下降可能会促进α-突触核蛋白的积累。氧化应激是衰老的主要过程，有助于像PD这样的神经退行性疾病的发生，它可以减少溶酶体并损害溶酶体自噬系统，将其与α-突触核蛋白的积累联系起来。铁死亡是一种铁依赖性的受控细胞死亡类型，已发现其参与了PD中的多巴胺神经元死亡，降低的细胞保护蛋白表达和随之而来的铁积累在PD的神经元死亡中起到了作用。线粒体功能障碍在PD的病因中也起着重要作用，导致多巴胺能神经退行性和慢性ROS产生。神经炎症是PD进展的另一个关键因素，既有先天免疫反应，也有适应性免疫反应。最后，肠道菌群在神经疾病中的作用引起了极大的关注，动物实验表明α-突触核蛋白病理可以沿着肠脑轴从肠道传播到大脑。总的来说，这些各种因素共同促成了PD的病因，理解它们之间的相互作用可以帮助开发有效的治疗方法。

图2、3  帕金森病部分重要分子机制图

（图源：Xu et al., STTT, 2023）

四、帕金森病研究模型

为了研究帕金森病，动物模型的构建是必不可少的。除经典的毒性物质诱导的小鼠模型外，还有过表达α-突触核蛋白的秀丽新杆线虫与果蝇模型，这些模型可以复制α-突触核蛋白损伤多巴胺能神经元效果，但是会该变性不是过程性，且会缺乏α-突触核蛋白内含物并不能复制经典临床特征，MitoPark小鼠是很有前途的模型，因为它们复制了人体内α-突触核蛋白病理学的全部范围。已形成的纤维（PFFs）由于其与Lewy小体结构的相似性，在PD研究中成为了一种重要的工具。在动物模型中，注射PFFs会导致纹状体DA释放失调、SNpc神经退行性变和行为障碍。这种模型有更长的退化时间，表明其进展类似于人类PD，但是该模型无法可靠地产生病原性PFFs，这限制了其有用性。总体而言，这篇文章强调了动物模型在PD研究中的重要性，以及找到能够准确反映人类病情的可靠模型所面临的挑战。

五、当前临床干预手段及在研药物

这部分作者主要讨论了治疗帕金森病（PD）所使用的各种药物治疗方法。左多巴（Levodopa）是治疗PD的基石已经超过50年，但是存在一些局限性，包括运动反应震荡和药物诱导的运动障碍。正在开发新型的持续释放型左多巴和连续输送技术来解决这些问题。DA激动剂，COMT抑制剂和MAO-B抑制剂也被用于PD治疗。正在探索非多巴胺能靶点以应对左多巴治疗的并发症，非多巴胺能运动特征和PD的非运动症状。阿曼替丁，胆碱酯酶抑制剂和氯氮平也被讨论作为有效治疗PD各种症状的治疗方法。自主神经功能紊乱也常见于PD，各种药物治疗方法可用于治疗它。已经开发的新药正在进行临床试验，其中一些药物已经显示出良好的治疗效果，例如Tavapadon，IRL790，Deferiprone，Cu(II)ATSM和Prasinezumab，而DNL151是一种LRRK2抑制剂，它已经在双盲随机临床I期试验中取得了相对明显的治疗效果，并且现在已经进入临床II期和III期试验阶段。如果结果良好，可能会证明LRRK2在PD治疗中的巨大潜力。下表为在开发中药物：

表1. 在开发中的帕金森病治疗药物

（图源：Xu et al., STTT, 2023）

六、天然活性药物在帕金森病中的治疗潜力

天然活性药物对帕金森病模型具有神经保护作用。姜黄素、白藜芦醇、小檗碱、异钩藤碱和葛根素的益处。这些天然活性药物已被证明能够保护神经元免受损伤和退化、增加神经营养因子的水平、调节炎症、抑制凋亡途径、激活自噬并促进线粒体功能。这些化合物还与PD病理过程中涉及的各种信号通路相互作用，如PI3K / Akt通路、NLRP3炎症小体和α-突触核蛋白聚集。这些研究表明，这些天然化合物可能具有治疗帕金森病的潜力。

表2-图4. 天然活性药物调控帕金森病疾病标志物

（图源：Xu et al., STTT, 2023）

七、总结与展望

作者总结了帕金森病病因、分子机制、临床治疗与新的药物研发情况，并总结了有治疗潜力的中药天然活性药物，有望为帕金森病的治疗提供新的选择。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41392-023-01353-3

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参考文献（上下滑动阅读）

1. 1.    Reich, S. G., & Savitt, J. M. (2019). Parkinson's Disease. The Medical clinics of North America, 103(2), 337–350. https://doi.org/10.1016/j.mcna.2018.10.014

2. 2.    Tolosa, E., Garrido, A., Scholz, S. W., & Poewe, W. (2021). Challenges in the diagnosis of Parkinson's disease. The Lancet. Neurology, 20(5), 385–397. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00030-2

          

编辑︱王思珍
本文完