干细胞研究与转化可依据的文件有哪些

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文│贾文文  白志慧

编辑│陈圆圆  

审校│汤红明 

贾文文 副研究员

现任同济大学附属东方医院干细胞转化医学产业基地GMP实验室主任，同济大学生命科学与技术学院转化医学与高等研究院副研究员，中国认证认可协会干细胞制备与存储服务认证审查员。长期从事多能干细胞与端粒调控相关研究，具有多年临床级干细胞生产经验。先后主持国家自然科学基金3项，国家973项目子课题1项，上海市自然科学基金1项，发表SCI论文30余篇，申请和获批干细胞研究相关专利10项。

干细胞治疗作为生命科学前沿一直是各国最重视的领域之一，受各国政府政策支持和推动。截止到2020年2月26号，全球在Clinicaltrials网站上登记的干细胞临床试验达7765项，其中我国占739项，这些干细胞临床研究项目所涉及的疾病包括有神经系统疾病、妇科疾病、骨科疾病、心血管疾病、肝病、糖尿病、免疫系统疾病等。

干细胞在治疗人类疾病中的地位和价值已经凸显，作为医学前沿技术，干细胞治疗正在突破传统的医疗模式，引领生物医药领域新一轮的科技革命和产业变革。但由于干细胞本身的多样性，复杂性和不确定性，不同来源的干细胞缺乏有效的评价体系，因此科学的监管体制在干细胞应用领域尤为重要。我国针对干细胞行业也出台了相应的法规和行业标准。

1. 干细胞临床研究

干细胞行业之初依照原卫生部颁布的《医疗技术临床应用管理办法》，其中将自体干细胞和免疫细胞治疗技术、人体异体干细胞移植技术纳入第三类医疗技术管理，开展相关临床研究的医疗机构需报卫生部审批，但具体的审批标准及报批部门均没有进一步细化。由于没有明确法规禁止，国内出现了一些机构逐利倾向明显、收取高额费用的情况，并存在干细胞制备标准不统一、有严重质量隐患等问题。为了解决干细胞行业乱象，2015年7月国家卫健委、国家食药总局联合发布《干细胞临床研究管理办法（试行）》，这是我国首个针对干细胞临床研究进行管理的规范性文件，干细胞临床研究被逐渐规范起来。

该管理办法从研究机构的选择，到项目立项、备案、实施、监管，为干细胞临床研究提出了详细的要求。临床研究项目立项时要按照已备案的干细胞临床研究机构立项审查程序和相关工作制度，提交有关干细胞临床研究项目备案材料，在干细胞临床研究机构内进行临床研究。机构学术委员会和伦理委员会审查通过的干细胞临床研究项目，由机构负责人审核立项并将材料由省级卫生计生行政部门会同食品药品监管部门审核后向国家卫健委与国家食品药品监管总局备案。在临床研究过程中，首先干细胞的来源和获取过程必须符合伦理，供者和受试者要被告知所参与的干细胞临床研究的目的、意义、内容、受益和潜在的风险，并自愿签署知情同意书之后方可开展。其次所有关于干细胞提供者和受试者的入选和检查，以及临床研究各个环节要及时记录，并接受国家卫健委与国家食品药品监管总局的监管。该管理办法不仅规范干细胞临床研究行业，并为干细胞临床研究指明了方向，促进干细胞在临床上的转化应用进程。

   2015年8月，国家卫健委、国家食品药品监管总局为解决干细胞质量标准不统一，临床研究与转化存在严重隐患的问题，共同印发了《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》。该指导原则从干细胞制剂的质量控制、干细胞制剂的临床前研究两个方面出发，对干细胞治疗安全、有效和质量可控提出更具体的要求。指导原则要求，在干细胞的临床前研究方案中，应设计和提出与适应证相关的疾病动物模型，用于预测干细胞在人体内可能的治疗效果、作用机制、不良反应、适宜的输入或植入途径和剂量等临床研究所需的信息，并进行安全性和有效性评价。

2. 干细胞制备和质检

《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》，以《中国药典》为参照，对于干细胞的质量控制提出更具体的要求，包括对供体以及干细胞制剂本身的质量检验。

对供体的要求：

①需对供者进行筛选，包括供者的一般信息、既往病史、家族史等。

②对用于异体干细胞临床研究的供者，必须经过检验筛选证明无人源特定病毒的感染，无梅毒螺旋体感染。

③必要时需要收集供者的ABO血型、HLA-I类和II类分型资料，以备追溯性查询。

④不得使用既往史中患有严重的传染性疾病和家族史中有明确遗传性疾病的供者作为异体干细胞来源。

干细胞制剂的质量检验：

①细胞质量检验十大项，包括细胞鉴别、存活率及生长活性、纯度和均一性、无菌试验和支原体检测、细胞内外源致病因子的检测、内毒素检测、异常免疫学反应、致瘤性、生物学效力试验、培养基及其他添加成分残余量的检测。

②放行检验针对每一类型干细胞制剂的特性，制定放行检验项目及标准，能在相对短的时间内，反映细胞制剂的质量及安全信息。

③细胞的复核检验目前由中国食品药品检定研究院进行细胞制剂的质量复核，并出具检验报告。

对于干细胞制备，目前尚无国家标准，主要参照《药品生产质量管理规范》。2017年11月中国细胞生物学学会干细胞生物学分会发布《干细胞通用要求》，规定了干细胞术语和定义、分类、伦理要求、质量要求、质量控制要求、检测控制要求、废弃物处理要求，适用于干细胞的研究和生产。

2019年1月，中国整形美容协会在上海正式发布《干细胞制剂制备与质检行业标准（试行）》，围绕样本采集接收、样本和细胞制剂运输、样本和干细胞制剂制备、质量检验控制、样本放行和应用、细胞制剂存储、信息管理及追溯等各环节进行了规范。此外还提出准入检验和批次检验概念，解决了细胞来源样品的检验问题并确保制剂工艺和质量的稳定性。

3. 细胞产品

随着细胞治疗产品研究的迅猛发展，为更好地给相关科研机构和企业创造细胞产品研发环境并提供技术，2017年12月国家食品药品监管总局组织颁布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》。这一指导原则的出台规范和指导按照药品研发及注册的细胞治疗产品的研究与评价工作，给企业干细胞产品的申报提供标准依据。该指导原则主要指导三部分内容：细胞产品的药学研究、非临床研究及临床研究。主要适用于按照药品进行研发与注册申报的人体来源的活细胞产品。由于大多数细胞治疗产品的作用机制尚不完全清晰，该原则中更注重细胞治疗产品的风险控制及制定评估标准和预防措施，细胞治疗产品的安全性监测应贯穿于产品研发全过程。该指导原则将GMP的理念和实施方法引入细胞治疗领域，为细胞治疗产品的研发提供了更多的思路。

2019年11月为落实中国药品监管科学行动计划要求，探索前沿药物细胞治疗产品的生产监管标准和规范，国家食品药品监管总局发布了国内首个《GMP附录-细胞治疗产品》（征求意见稿），进一步规范了细胞治疗产品在生产和质量规范方面应该遵守的一般原则和基本要求。该附录针对细胞治疗产品生产管理的特殊性，制定相关要求，规范了细胞治疗产品的生产和质量控制行为，并将干细胞治疗带入了新的监管时代。

干细胞行业方向已基本确定，但干细胞制备和质检标准化操作规程和行业标准还需要不断完善和统一。如个别干细胞指标检测周期较长，药典中细菌、支原体检测使用培养法，通常需要1~2周左右的检测时间，无法及时完成放行检验，这也给临床研究与转化带来一定程度的不便，因此亟需纳入可靠的快速检测方法。再比如，进一步规范干细胞产业化的生产、制定干细胞冷冻冷藏标准、根据干细胞的异质性让检测指标更具针对性等。干细胞行业标准的制定任重而道远，既要脚踏实地，又要勇敢创新，打造符合我国国情的干细胞行业标准。

（本文来源于《医学参考报》干细胞与再生医学频道2020-01期第7版文章，ID：yxckbsc2020010701，图片来源于网络，如有侵权，请联系删除。）

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