车璇/高绍荣团队合作通过单细胞RNA测序结合空间转录组学技术破译人类子宫腺肌病的转录图谱

撰文│王宇嘉

编辑│毕紫娟  陈莉

审校│汤红明

全文约1200字，预计阅读5分钟

2024年3月15日，上海市东方医院（同济大学附属东方医院）干细胞基地再生医学研究所高绍荣教授团队与嘉兴大学附属妇儿医院的车璇教授团队在 Protein & Cell 在线发表研究论文 “Comprehensive transcriptional atlas of human adenomyosis deciphered by the integration of single-cell RNA-sequencing and spatial transcriptomics”。（）研究通过结合单细胞RNA测序和空间转录组学技术，全面揭示了子宫腺肌病的分子和空间特征，尤其是首次聚焦于子宫内膜肌层交界区。研究详细描述了异位内膜与在位子宫内膜之间的转录异质性，发现了病灶特异的上皮干细胞（LGR5⁺）亚群和侵袭性基质细胞亚群，以及子宫腺肌症的微环境特征。研究首次提出，子宫腺肌症的起源可能是“内陷”和“化生”理论的共同作用结果，这对于推进诊断和制定有针对性的治疗策略具有重要意义。

子宫腺肌症是一种慢性激素依赖性疾病，表现为子宫内膜异位生长于子宫肌层中，伴随着周围子宫平滑肌细胞的增生和肥大，导致子宫体积增大。这种状况影响大约20~35%的育龄期女性，主要临床症状包括继发性痛经、月经不规则、子宫增大和生育能力下降。子宫腺肌症的发病机制尚未明确，“内陷”与“化生”两种理论的争议持续存在。目前，由于缺乏有效的药物治疗，许多患者最终选择通过手术切除子宫来治疗，这严重影响了女性的身心健康。因此，深入探究子宫腺肌症的发病机制显得尤为重要。

研究团队收集了4名子宫切除患者（包括3名子宫腺肌病患者和1名子宫肌瘤患者）的15个子宫不同区域的组织样本。通过单细胞RNA测序和空间转录组分析，鉴定了15种细胞类型，揭示了子宫腺肌病子宫不同区域的细胞异质性，特别是子宫内膜肌层交界区的细胞亚群。研究发现，LGR5⁺细胞在子宫腺肌病病灶中的上皮细胞中显著富集，LGR5是已知的成体干细胞标记物，其在LGR5/WNT信号通路中的作用对于维持组织的正常生理功能至关重要。这一发现提示，LGR5⁺干/祖细胞上皮细胞可能是子宫腺肌症异位病变的关键参与者，而LGR5/WNT信号通路的激活可能是疾病进展的一个重要驱动因素。

此外，研究还揭示了子宫腺肌症病灶中特定的PKIB⁺间质细胞亚群。这些细胞中PKIB基因的特异性高表达与细胞增殖和侵袭性行为有关，暗示这一亚群在疾病的侵袭性特征中可能起到促进作用。通过单细胞轨迹分析，研究人员进一步发现，WFDC1⁺间质前体细胞可能是PKIB⁺间质亚群的前体，在子宫腺肌症的发生和进展中起重要作用。研究人员还鉴定出7个内皮细胞亚群，观察到内皮细胞的异质性和涉及VEGF、ANGPT通路的异常血管生成信号，表明复杂的血管生成环境的存在。最后，研究人员使用CellPhoneDB和CellChat分析，发现病灶中的异位内膜和在位内膜之间的细胞间通信存在明显差异，在病变中涉及PTN、TWEAK和WNT级联的异常信号传导。

总体而言，研究通过单细胞RNA测序和空间转录组技术，绘制了子宫腺肌病子宫不同区域包括子宫内膜肌层交接区的转录图谱，揭示了病灶中独特的细胞亚群、功能异常的信号传导，以及复杂的细胞相互作用，为制定精确的诊断和治疗策略提供了重要依据。

陈涛、徐怡亮、徐小翠和王建章为论文共同第一作者。嘉兴大学附属妇儿医院车璇教授、同济大学高绍荣教授和吴丽副研究员为本文的共同通信作者。

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