Terremoto：瞄准重磅药物研发突破口——共价药物

创新是生物医药领域发展的命脉。如何将一项创新技术、一个创新靶点转换为一类创新疗法是科学界、产业界、投资界共同探讨的命题。根据医药魔方PharmaInvest数据库，过去几年，每年都有数百家致力于各类创新疗法开发的公司在资本的支持下开启新药研发征程，且这种创新驱动的新药研发热潮在未来几年，甚至几十年有明显的延续之势。 医药魔方《创星》栏目，根据PharmaInvest独有的评分系统，筛选最值得关注的一批“创新之星”，从科学基础、技术优势、研发潜力等多个维度，洞悉新锐公司获资本青睐的原因，同时，也将总结同领域的全球竞争概况，辅助国内创新药同行的决策判断。

在种类繁多的药物作用机理中，存在一种既传统又新颖的机制——共价抑制机制。说“传统”，是因为共价作用是一种广泛存在的药物机制，许多历史上的经典药物都基于这一原理，甚至可以追溯到阿司匹林和青霉素。说“新颖”，则是因为在这些药物最初发现的时候，人们并没有认识到背后的机制。早期的共价药物多是偶然发现或是筛选获得，人们主动进行共价抑制剂的设计则是相对新兴的药物研发方式。共价药物可以与蛋白质的氨基酸残基结合，改变蛋白质构象从而抑制其生物学功能。因为共价键能量高、亲和力高，所以共价药物能更长时间与靶蛋白结合，并表现出比一般的小分子药物更强的抑制作用。过去这一领域未被充分探索，但是近年来，拥有更高选择性和更强效力的共价抑制剂重新受到了关注。

Terremoto Biosciences就是一家致力于开发靶向赖氨酸的共价抑制药物的生物技术公司，它在5月25日宣布完成了7500万美元A轮融资。该轮融资由医疗健康领域著名投资机构奥博资本和Third Rock Ventures共同领投，Third Rock Ventures是医药魔方PharmaInvest数据库筛选出的TOP50风投机构之一。这笔融资所得将用于推进Terremoto的赖氨酸靶向共价平台，从而开发针对已知药物靶点的best in class药物，以及针对此前不可成药靶点的first in class药物。

来源：Terremoto

现阶段，共价药物主要靶向半胱氨酸残基，并通过与之形成共价键来发挥抑制作用，这一机制已经造就了众多高度有效的重磅药物，比如强生的首款BTK抑制剂伊布替尼（ibrutinib）、安进的首款KRAS G12C抑制剂sotorasib、阿斯利康的EGFR抑制剂奥希替尼（osimertinib），和正处在临床阶段的诺华FGFR4抑制剂roblitinib等等。从药物设计角度考量，目标蛋白质结合位点上的半胱氨酸残基往往意味着重要的突破口。例如，诺华曾计划为FGFR家族设计广谱药物，但是在对四个亚型进行序列比对时，研究人员发现FGFR4的ATP结合位点附近存在独特的552位半胱氨酸，而其他亚型的这里是酪氨酸。由此启发，研究人员改变了药物设计路线，最终靶向半胱氨酸残基开发出了特异性结合FGFR4的共价药物roblitinib。

以FGFR家族铰链区为中心的氨基酸序列比对 （来源：Journal of Medicinal Chemistry）

一个显而易见的问题是：既然现有的共价抑制药物如此成功，为何没有带动大量此类药物的开发？其实，上文提到的经典案例都靶向了半胱氨酸，这是因为半胱氨酸残基的活性较高，能更好与药物结合从而避免脱靶效应，方便进行药物设计。然而，半胱氨酸在蛋白质中并不常见，这很大程度上限制了共价抑制机制可选的靶点数量。

Terremoto的技术平台旨在拓展共价药物可靶向氨基酸的范围。与半胱氨酸相比，赖氨酸在整个蛋白质中较多，且大多数位于蛋白质的药物结合口袋中。但是赖氨酸的亲核性较低，并且由于残基的普遍性，脱靶的可能性与危害程度也在上升。因此，反应部分必须位于恰当的位置、适当的电子状态和正确的空间方向才能正确结合，避免脱靶效应。

为解决这一问题，Terremoto开发了一种基于水杨醛的赖氨酸靶向探针，能可逆地催化赖氨酸并长期与目标致病激酶结合，抑制激酶的活性。同时，研究人员可以监测细胞内探针-激酶结合物的停留时间，并通过筛选更长时间停留的结合物确定候选分子与靶点。

根据停留时间筛选候选分子与靶点（来源：Nature Chemical Biology）

目前，Terremoto已经构建了一套赖氨酸靶向的共价药物开发平台，可以通过计算发现引擎进行药物设计或建立亲电弹头库，也可以使用冷冻电镜对探针-激酶复合物进行结构分析，进一步优化候选分子的结构。Terremoto希望使用这一平台设计可逆共价抑制剂，为高度复杂疾病的患者带来特异性更高、效力更强、总体更优的药物。

Terremoto的技术平台构成（来源：Terremoto）

除了成熟的药物开发平台，Terremoto还拥有由世界级的创始人、化学家、生物学家和药物开发人员组成的团队。公司的两位联合创始人Matthew Jacobson博士和Jack Taunton博士同为UCSF的教授，有着多年的从业经验。Jacobson博士擅长计算机辅助药物设计，是Relay Therapeutics和Global Blood Therapeutics的联合创始人，并在Global Blood参与了血红蛋白调节剂GBT440的开发。这是一款能和血红蛋白分子上的胺共价结合的first in class药物，和Terremoto的赖氨酸探针一样利用了水杨醛。另一位创始人Jack Taunton博士在Nature Chemical Biology和ACS Publications旗下知名期刊上发表了多篇赖氨酸共价药物构建的文章，他同时是Principia BioPharma、Global Blood Therapeutics、Kezar Life Sciences和Cedilla Therapeutics的联合创始人。公司团队成员们深厚的专业积淀与丰富的从业经验是Terremoto药物开发平台的基石，将帮助靶向赖氨酸的共价药物从设想走向现实。

Matthew Jacobson博士和Jack Taunton博士（来源：Terremoto）

目前，Terremoto尚没有管线披露，不过从已经发表的文献中可以发现一些端倪。Jack Taunton博士发表于Journal of the American Chemical Society上的两篇文献给出了靶向赖氨酸残基的两种候选分子，分别指向了Hsp90和elf4e两个靶点。

Hsp90是一种热休克蛋白，根据医药魔方NextPharma数据库，目前针对该靶点共有超30个项目在研，适应症涵盖了癌症、CNS疾病、自身免疫性疾病等多个领域。国内多家机构也对这一靶点表现出了兴趣，例如必贝特 、正大天晴、上海药物研究所、中国药科大学等。

全球Hsp90靶点药物研发概览（来源：医药魔方NextPharma；数据截至2022-07-08）

重点布局Hsp90靶点的部分机构（来源：医药魔方NextPharma；数据截至2022-07-08）

虽然研究人员早已发现肿瘤细胞内Hsp90的含量要比正常细胞高，但是从研发进度来看，针对这一靶点的药物开发不容乐观。该靶点唯一上市的药物是6月20日刚刚在日本获批的pimitespib。但是Ⅲ期临床结果显示，与安慰剂组相比，pimitespib只增加了一个多月的mPFS。而另一款完成了Ⅲ期临床的依芬古单抗甚至已经放弃开发。对Terremoto而言，Hsp90靶点药物开发的困难可能是潜在机会，在传统的机制难以对这一靶点起效的时候，特异性更强的共价抑制作用有潜力成就best in class药物。

候选分子与Hsp90的Lys58共价结合（来源：Journal of the American Chemical Society）

Terremoto另一个可能的目标靶点是真核翻译起始因子4E（elf4e），它能与mRNA 5'端的m7GTP帽结合，刺激与癌细胞生长和转移有关的蛋白质的翻译。通过靶向eIF4E结合位点的赖氨酸残基，Taunton博士设计了首个具有细胞活性的共价eIF4E抑制剂分子。目前，未有公开资料显示，有针对elf4e靶点的项目在研，因此共价抑制机制有潜力为这一靶点带来first in class药物。

候选分子与eIF4E的Lys162共价结合（来源：Journal of the American Chemical Society）

从树皮提取的阿司匹林开始，到拯救无数人生命的青霉素，再到靶向半胱氨酸的一众重磅药物，共价抑制药物的研发已经从偶然发现时代迈入了理性设计阶段。现在，通过引入靶向赖氨酸的方法，Terremoto有望扩大共价抑制药物可用的靶点数量，激发共价药物研发新活力。未来，业界有望基于这一传统的药物作用机制开发更持久、更有效和更耐受的药物，使更多的患者获益。

《创星》系列：

参考资料：

[1]https://terremotobio.com/

[2]Fairhurst, R., Knoepfel, T., Buschmann, N., Leblanc, C., Mah, R., & Todorov, M. et al. (2020). Discovery of Roblitinib (FGF401) as a Reversible-Covalent Inhibitor of the Kinase Activity of Fibroblast Growth Factor Receptor 4. Journal Of Medicinal Chemistry, 63(21), 12542-12573. 

[3]Yang, T., Cuesta, A., Wan, X., Craven, G., Hirakawa, B., & Khamphavong, P. et al. (2022). Reversible lysine-targeted probes reveal residence time-based kinase selectivity. Nature Chemical Biology. 

[4]Cuesta, A., Wan, X., Burlingame, A., & Taunton, J. (2020). Ligand Conformational Bias Drives Enantioselective Modification of a Surface-Exposed Lysine on Hsp90. Journal Of The American Chemical Society, 142(7), 3392-3400. 

[5]Wan, X., Yang, T., Cuesta, A., Pang, X., Balius, T., & Irwin, J. et al. (2020). Discovery of Lysine-Targeted eIF4E Inhibitors through Covalent Docking. Journal Of The American Chemical Society, 142(11), 4960-4964. 

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