如何优化心力衰竭合并感染患者的抗菌药物治疗策略
心力衰竭 (HF) 是指心肌收缩功能或舒张功能下降，心脏负荷、外周血管阻力增加、心排出量急剧下降的心脏疾病， 起病急、病情进展迅速。感染是引发 HF 的常见诱因， 同时 HF 患者合并感染和死亡的风险高。由于HF患者血流动力学变化可导致抗菌药物药代动力学/药效学 (PK/PD )参数的变化， 因此，该类患者需进行个体化抗感染治疗。
1 HF 的流行病学特点和高危因素
随着年龄的增长，心力衰竭患者的发病率和病死率逐渐升高。国外研究表明：70 岁以上老年人的患病率可超过 10%，其整体预后较差，1 年病死率超过 50%,5 年病死率超过 66%,10 年病死率高达90%。因此 , HF 成为 21 世纪最重要的心血管疾病。除年龄外， 女性、高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、 瓣膜性心脏病、心房颤动 呼吸衰竭、肾功能不全等均是 HF 发生的高危因素。
2 HF 致感染的机制
呼吸道感染是心力衰竭最常见、最重要的并发症。心力衰竭患者心肌收缩功能明显下降,使射血能力降低， 导致心包积血， 同时由于左心室舒张障碍， 静脉回心血量下降，导致肺部淤血，引起支气管黏膜充血和水肿等病理性改变，同时由于肺部分泌物淤积，微生物生长繁殖，容易出现肺部感染 ;长期感染可导致机体循环障碍、营养不良、免疫功能受损 , 亦可出现其他部位感染。
3 HF 患者病原菌感染的类型及其药物选择
陈婉婉等研究发现， HF 患者致病菌以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌 、 铜绿假单胞菌等革兰阴性菌为主 。黄英等研究表明 ， 以呼吸道感染为主，其次为泌尿道和消化道感染， 其病原菌以大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等革兰阴性菌为主。分析其原因为， HF 患者通常为合并糖尿病、高血压、慢性阻塞性肺疾病等基础疾病的老年患者 。针对该类人群， 需考虑以革兰阴性菌为主的致病菌感染， 指南推荐给予青霉素/酶抑制剂复合、三代头抱菌素/酶抑制剂复合物、头抱霉素类、氧头抱烯类 ,必要时可联合大环内酯类或呼吸氟喹诺酮类。
4 HF 对抗菌药物药代动力学的影响
出现 HF 时， 每搏输出量、心排血量和心脏指数等降低， 导致冠状动脉供血不足， 其血流动力学障碍导致机体组织器官灌注不足， 使抗菌药物的 PK/PD发生变化。心力衰竭合并肾功能不全时， 对经肾脏代谢比例 (FR) > 0.7 的药物影响较大;合并肝功能不全时， 对 FR < 0.3 的药物影响较大同时，HF 存在液体超负荷，会影响抗菌药物的表官分布容积(Vd ), 表现为肺水肿、脏器淤血、外周水肿及第三间隙积液等，引起 Vd 变化。此外，HF 患者常合并低蛋白血症。低蛋白血症可导致机体免疫球蛋白合成障碍,使机体免疫功能下降，导致感染发生，使毛细血管通透性增加，加重渗液及组织水肿。血液中的抗菌药物渗漏到组织间隙,使有效血药浓度降低 。
5 优化给药方案需考虑的因素及策略
5.1 避免合并使用有心脏毒性的药物
HF 患者几乎均患有器质性心脏病，多有心律失常等基础疾病，合并用药较多，且部分患者还有肝肾功能不全。抗菌药物治疗 HF 合并感染的患者时应充分评估其危险因素， 包括合并用药、电解质紊乱、肝肾功能、心电图等来权衡抗菌药物方案的风险及受益。可引起 Q-T 间期延长和尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 的常用抗菌药物，包括大环内酯类、喹诺酮类及唑类抗真菌药， 部分头孢菌素类药物可致室性早搏及 TdP, 如:韩菲等报道了 1 例化脓性扁桃体炎患者口服头孢咲辛酯片致频发室性早搏;黄青丽在对抗菌药物致 78 例患者心律失常的研究中发现，头孢哌酮舒巴坦、头孢唑林、头孢拉定是引起心律失常的主要药物。因此，使用上述药物时应密切监测心电图及电解质浓度，控制抗菌药物的浓度和滴速， 减少合并用药；当心电图校正 Q-T 间期 ＞ 500 ms, 或较基线延长 60 ms 以上时需警惕潜在危险， 重新评估治疗方案， 并监测心电图至恢复正常。
5.2 依据抗菌药物 PK/PD 特点优化给药方案
目前, HF 合并感染患者的抗菌药物 PK/PD 临床研究资料较少，仅限于重症医学领域的个别研究。对于心输出量降低,尤其是伴器官、外周组织低灌注的 HF 患者,抗菌药物清除率下降，药物谷浓度升高，推荐适当减少抗菌药物的剂量以避免药物蓄积导致不良反应。对于经过双通道排泄的药物或非酶途径代谢和肾排泄较少的药物， 如头抱曲松、莫西沙 、利奈唑胺等，药物蓄积情况则相对较少，可不予调整。其次 , HF 合并低蛋白血症及组织水肿时, 亲水性抗菌药物的 Vd 增大， 常规剂量难以达到有效血药浓度， 应调整剂量,并应用首剂负荷量以尽快使血药浓度达到目标值。亲脂性抗菌药物由于本身 Vd 较大,低蛋白血症对其 Vd 影响较小， 用药时无需调整 。
不同抗菌药物的 Vd 及在 HF 患者中 Vd 的变化见表 1。
5.3 血药浓度监测与个体化给药方案
HF 患者通常为老年患者， 同时可合并肝肾功能不全或低蛋白血症， 上述因素使药物的清除率、半衰期等参数变化较大。《 中国万古霉素治疗药物监测指南 》解读推荐：针对老年患者，特别是肝肾功能不全患者，为使血药谷浓度维持在 10 〜 15 mg/L,需进行血药浓度监测，在确保临床疗效的同时减少肾毒性等不良反应的发生;替考拉宁蛋白结合率高,HF 患者常合并低蛋白血症， 因此按照常规剂量给药， 低蛋白血症可加速药物的排泄， 浓度 一 时间曲线下面积 ( AUC ) 与最低抑菌浓度 (MIC) 的比值(AUC 0〜 24/ MIC) 未能达标，往往导致抗感染治疗的失败，因此需同时增加负荷剂量和维持剂量，HF 患者还多合并使用血管活性药物和利尿剂，亦可影响抗菌药物的 PK/PD, 因此针对上述治疗窗窄的抗菌药物，不仅需要调整负荷剂量和维持剂量，同时需进行血药浓度监测 ，优化抗菌药物治疗活性。
综上所述，HF 患者由于其病理生理学改变可影响抗菌药物的 PK/PD, 抗感染治疗中需综合考虑药物与机体的因素调整治疗方案， 对提高临床疗效、促进抗菌药物的合理应用具有重要意义。