一氧化碳中毒后的急性脑部病变与迟发性神经后遗症

Abstract

价值：

预防迟发性神经后遗症是治疗急性一氧化碳中毒的主要目标，但据我们所知，没有可靠的工具来评估这些后遗症的可能性。

目的：

确定急性脑部弥散加权成像是否与急性一氧化碳中毒后迟发性神经后遗症的发展有关。

设计、背景和参与者：

这项基于注册的观察性研究于2011年4月1日至2015年12月31日在韩国首尔的一所大学医院进行。在700名急性一氧化碳中毒患者(年龄≥18岁)中，433名(61.9%)在急诊科接受弥散加权成像的患者被纳入研究。排除了弥散加权成像前发生心脏骤停(n=3)、出院时有持续性神经症状(n=8)、出院后不久自杀(n=1)和失访(n=34)的患者。

暴露：

在弥散加权成像上存在明确的、高信号强度的急性脑部病变(b = 1000 s/mm²)。

主要结局和措施：

迟发性神经后遗症定义为出院后6周内新出现的任何神经症状或体征。

结果：

在纳入的387名患者中(143名女性[37.0%]；中位年龄42.0岁[四分位数范围32.0-56.0岁])，104名患者(26.9%)在弥散加权成像上观察到急性脑部病变。其中苍白球病变77例(19.9%)，弥漫性病变13例(3.4%)，局灶性病变57例(14.7%)，其中37例(9.6%)同时有>1种类型。幕上病变101例，幕下病变23例。迟发性神经后遗症101例(26.1%)。多变量Logistic回归分析显示，急性脑损伤的存在与迟发性神经后遗症的发展独立相关(调整后优势比，13.93；95%CI，7.16~27.11；P<.001)。急性脑部病变预测迟发性神经后遗症的敏感性和特异性分别为75.2%(95%CI，66.8%~83.7%)和90.2%(95%CI，86.8%~93.7%)。阳性预测值为73.1%(95%CI，64.6%~81.6%)，阴性预测值为91.2%(95%CI，87.9%~94.5%)。

结论和相关性：急性脑损伤的存在与迟发性神经后遗症的发展显著相关。因此，一氧化碳中毒急性期的弥散加权成像可能有助于确定有可能发展成这些衰弱后遗症的患者。
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一氧化碳(CO)中毒对大脑和其他器官造成缺氧性损伤，是导致死亡和发病的主要原因。一氧化碳中毒的神经系统症状不仅可以立即出现，而且可以在首次成功复苏后2-6周表现为延迟性神经后遗症(DNS)。迄今为止，尚无可靠的方法评估急性CO中毒后DNS的发生概率。

磁共振成像(MRI)在评估CO中毒的脑损伤中起着关键作用。先前对常规MRI的研究表明，大脑特别脆弱的区域包括大脑皮层、海马体、基底节和小脑，苍白球的损害通常见于一氧化碳中毒的慢性期。然而，关于一氧化碳中毒急性期的这些损害及其与后续研究结果的关系，人们知之甚少。弥散加权成像(DWI)是一种敏感的检查方法，可以明确各种脑部疾病的急性病变。最近使用弥散加权成像的一系列病例表明，它也可以揭示一氧化碳中毒的急性脑损害(ABL)；然而，这些损害的患病率和特征在很大程度上尚不清楚。记录急性损害可以潜在地指示DNS的后续发展，可以为临床医生和研究人员提供有用的信息，以了解DNS的病理生理机制和靶向预防。本研究旨在调查急性CO中毒患者在DWI上出现ABLs(我们简称ABLDs)的发生率和影像学特征，并确定ABLDs的出现是否与急性CO中毒后DNS的发生有关。

方 法

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研究设计和群体

这项基于注册的观察性研究在韩国首尔的峨山医学中心进行。前瞻性收集所有到急诊科(ED)就诊的急性CO中毒的成年患者(年龄≥18岁)的数据。在这项研究中，我们包含了连续入院并接受脑部DWI检查的患者。如果患者在核磁共振之前发生心脏骤停，出院时仍有神经功能障碍，且未获得有关DNS的信息，则排除这些患者。不排除在出院时出现神经症状缓解的患者。根据我们的管理方案，所有急性一氧化碳中毒患者均考虑进行脑MRI检查。然而，当患者或他们的代理人不同意或当医疗条件禁止进行MRI扫描时，不进行MRI检查。患者被安排在去急诊室的几个小时内进行核磁共振扫描。如果高压氧治疗对护理至关重要或MRI扫描仪不可用，有时会在高压氧治疗后进行MRI扫描。这项研究得到了Asan医学中心机构审查委员会的批准，由于这项研究的回溯性，不需要书面知情同意。

临床与实验室评估

在急诊室访问时，我们在我们的登记处收集了以下数据：人口统计数据、危险因素或医疗并发症、到达时的意识水平(警觉、声音、疼痛、无反应[AVPU]量表)、12种生命体征和实验室结果。我们还前瞻性地收集了有关癫痫发作、出院时神经症状和体征的存在、生存状况以及出院后DNS发展的信息。迟发性神经后遗症定义为出院后6周内新出现的任何神经症状或体征，包括运动障碍、认知功能减退、吞咽困难、构音障碍、行动不便、帕金森病、癫痫发作、精神病和情绪障碍。首先，出院前神经体征的评估通常要求神经学会诊。第二，告知患者DNS的症状和我们的联系方式。第三，患者在出院后被邀请到神经科门诊进行定期随访。第四，我们使用结构化问卷对患者或代理人进行了电话采访，以评估DNS。第五，神经科医师评估DNS，但未将记录DNS的客观工具作为指定DNS的专用工具。

医疗管理

所有患者气管插管后均经面罩或机械呼吸机吸入100%氧气。如果患者表现出严重中毒的迹象(例如，意识丧失、神经体征、心血管功能障碍或严重酸中毒)或碳氧血红蛋白水平达到25%或更高(将碳氧血红蛋白转换为1.0的比例，乘以0.01)，则进行高压氧治疗。高压氧治疗在单室进行。目标气压为2.5标准大气压，高压氧治疗总时间为90min/次。

影像分析

MRI检查使用1.5T MRI设备(Avanto；西门子医疗集团)，使用标准的磁头线圈。磁共振成像方案包括加或不加液体衰减反转恢复成像(FLAIR)的弥散加权成像。DWI参数如下：重复时间6900毫秒，回声时间87毫秒，矩阵数192×192，视野 250mm，2b值为0和1000S/mm²，层厚为3 mm，层间距为3 mm。使用快速自旋回波序列获得FLAIR，重复时间为9000毫秒，回波时间为100毫秒，反转时间为2500毫秒，矩阵为256×190。

ABLDs定义为DWI上清晰明亮的信号强度(b=1000 s/mm²)。慢性病变T2穿透效应所致的DWI高信号病变不被视为ABLDs。还排除了与基础疾病相关的可疑信号改变和意外发现，如陈旧性脑梗塞、脑白质疏松、脑积水、弥漫性萎缩、脑软化、动静脉畸形和慢性硬膜下血肿。由于ABLs的大小、形状和分布各不相同，我们将ABLDs分为三种类型：苍白球病变(GPLs)、弥漫性对称性病变(DLS)和非对称性局灶性病变(FLS)。我们将GPLs与DLSs和FLs合并，是因为，尽管尚不确定GPLs是由全身性缺氧缺血还是局灶性缺氧缺血引起的，但它们是CO中毒的一个众所周知的特征。7局灶性病变进一步分为点状(直径<10 mm)、片状(直径≥10 mm且无血管)和区域性(直径≥10 mm且位于特定的血管区域)。ABLDs的存在也按部位(皮质、白质、深核、脑干和小脑)和区域(额叶、顶叶、颞叶、枕叶、岛叶、海马体、穹隆、压部、内囊、半卵圆中心、脑室周围白质、苍白球、壳核、尾状核、丘脑、中脑、桥脑、延髓和小脑)记录。每个ABLD对应的表观扩散系数图上的信号强度被分为低信号和等信号或高信号。

脑白质疏松的严重程度由FLAIR和弥散加权成像(b=0 s/mm²)评估，使用脑室周围白质和深白质的视觉评分表将其分为无(评分=0)、轻度(评分=1)、中度(评分=2)或重度(评分=3)。

所有DWI和FLAIR序列均由2名研究者(S.B.J. 和 C. W .S.)共同解读，他们对临床数据和结局均不知情。如有分歧，则咨询第三位调查员(D.W. K)。

数据分析

对于连续变量，数据被表示为具有四分位数范围的中位数；对于分类变量，数据被表示为绝对数字或相对频率。我们根据ABLDs和DNS的存在对每个变量进行了比较。分类变量采用皮尔逊χ2检验或FISHER精确检验，连续变量采用t检验。单变量分析P值<0.20的变量被纳入多变量Logistic回归模型的候选变量，并通过向后逐步选择剔除。我们进一步使用前向选择程序进行了所有分析，以确认最终模型。调整后的优势比(OR)与95%的可信区间也被计算出来。L两侧检验P<0.05被认为具有统计学意义。所有统计分析均使用SPSS21版本 (IBM)进行。

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结 果

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共有700名急性一氧化碳中毒患者来我们急诊科就诊。其中313例因以下原因被排除：267例未行MRI检查，3例在MRI扫描前发生心脏骤停，8例出院前有神经功能障碍，1例故意一氧化碳中毒出院后自杀，34例失访。因此，剩余的387名患者被纳入。

基线特征，包括人口统计数据、风险因素、临床和实验室结果，以及因失访而被纳入和排除的患者中ABLDs的存在，387名患者和313名被排除患者的最终样本的基线特征。

在纳入最终样本的患者中，244名(63.0%)为男性，年龄中位数(四分位数范围)为42.0(32.0-56.0)岁。从CO暴露结束到去急诊室就诊的中位时间(四分位数范围)为2.8(1.6-4.4)小时。就诊时，最终样本中有257人(66.4%)的精神状态发生了变化，但他们在出院时都没有神经功能障碍(表1)。

表1：基线特征

缩写：ABLD，扩散加权成像上的急性脑部病变；IQR，四分位数范围；MRI，磁共振成像。

SI转换因子：将碳氧基血红蛋白换算为1，乘以0.01；血红蛋白换算为g/L，乘以10.1；乳酸换算为mol/L，乘以0.111；白细胞换算为×10⁹/L，乘以0.001；C反应蛋白换算为nmol/L，乘以9.524。

急性性脑部病变的MRI表现

我们观察了104例患者(26.9%)的ABLDs(图和附录中的图2、3)。104例患者中，苍白球病变最常见(GPL 77例(19.9%)；DL 13例(3.4%)；FL 57例(14.7%))，但37例(35.6%)为多发：GPL+DL+FL型6例，GPL+FL型3例，GPL+FL型26例，DL+FL型2例。因此，在42例、2例和23例患者中分别观察到了单纯的GPLs、单纯的DLs和单纯的FLs。局灶性病变57例(14.7%)，其中局灶性病变5例(1.3%)，斑片状病变38例(9.8%)，点状病变50例(12.9%)。35例患者病灶分布混杂：1例为局限性、点状和斑片状病变；1例为局限性和点状病变；2例为局限性和斑片状病变；31例为斑片状和点状病变。因此，22例患者中有22例为单纯的FLS(1例为单纯的区域性病变，4例为单纯斑片状病变，17例为单纯点状病变)。

5例区域性病变中，4例同时行磁共振血管成像检查，发现所有病变的指动脉均为狭窄闭塞病变。其中101例位于幕上，23例位于幕下，如表2所示，最常见的部位是苍白球。其他常见的受累区域包括额部、小脑、顶部、枕部、壳核和颞部。

所有387名研究患者都接受了弥散加权成像，另外350名患者进行了FLAIR检查。在104例ABLDs患者中，93例同时接受了DWI和FLAIR检查。48例(51.6%)在DWI上ABLD信号比FLAIR更明显(51.6%)，1例(1.1%)在FLAIR上更明显，44例(47.3%)在DWI和FLAIR上信号相当。表观弥散系数低信号94例(90.4%)，等信号或高信号10例(9.6%)。

图：弥散加权成像中的急性脑病变的示例

病变分布多样，但可分为3种类型：苍白球(A和B)、弥漫性(C-F)和局灶性(G-L)。局灶性病变可进一步分为3种类型：局限型(G和H)、点状(I-K)和斑片状(L)。(B)：两种不同类型并存：苍白球和局灶性点状病变。在弥散加权成像上，箭头表示急性脑部病变。

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迟发性神经后遗症

迟发性神经后遗症101例(26.1%)。我们样本中的DNS症状和体征在附录中的表3中有描述。发生和没有发生DNS的患者之间的ABLD的模式、区域和位置没有差别(表2)。以下因素与DNS有关：年龄较大(OR=1.02；95%CI，1.01-1.04；P=0.002)，高血压(OR，2.44；95%CI，1.43-4.14；P=0.001)，精神状态改变(OR，5.21；95%CI，2.73-9.95；P<0.001)，较低的碳氧血红蛋白水平(OR，0.98；95%CI，0.96-0.99；P=0.005)，乳酸水平升高(OR，1.10；95%CI，1.03-1.18；P=0.005)、白细胞计数(OR，1.09；95%CI，1.05-1.13；P<0.001)、C反应蛋白水平(OR，1.42；95%CI，1.24-1.62；P<0.001)、一氧化碳暴露时间(OR，1.24；95%CI，1.18-1.31；P<0.001)、既往卒中病史(OR，2.65；95%CI，1.30-5.37；P=0.007)，中至重度脑白质疏松(OR，2.85；95%CI，1.59-5.10；P<0.001)，以及ABLD的存在(OR，28.01；95%CI，15.42-50.88；P<0.001)。

多变量分析证实，精神状态改变(OR，2.10；95%CI，0.96-4.62；P=.064)、较长时间的一氧化碳暴露(OR，1.13；95%CI，1.07-1.20；P<.001)和ABLD的存在(OR，13.93；95%CI，7.16-27.11；P<.001)与DNS的发生独立相关。预测DNS的敏感性和特异性分别为75.2%(95%CI，66.8%~83.7%)和90.2%(95%CI，86.8%~93.7%)。阳性预测值为73.1%(95%CI，64.6%~81.6%)，阴性预测值为91.2%(95%CI，87.9%~94.5%)。

表2：急性脑损害患者弥散加权成像中病变分布与病程发展的关系

表3：与DNS发展相关的因素

讨 论

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在这项基于登记的研究中，我们发现104名急性一氧化碳中毒患者(26.9%)发生了急性呼吸窘迫综合征，其中最常见的表现为GPLs，其次是FLs和DLs，尽管37名患者(36%)同时存在两种或两种以上的模式。

与之前的研究一致，我们的患者中有26.1%发生了DNS。重要的是，我们发现，在一氧化碳中毒的急性期出现急性呼吸窘迫综合征与未来发生DNS的风险是没有急性呼吸窘迫综合征的患者的14倍。

ABLDs评估DNS的敏感性和阳性预测值约为75%，特异度和阴性预测值约为90%。因此，我们得出结论，弥散加权成像是检测一氧化碳中毒患者ABLS和评估发生DNS的可能性的有用方法。在我们的队列中，ABLD最常见的部位是苍白球(19.9%)。这一结果与以前使用传统影像模式的研究结果基本一致。然而，我们的研究显示，ABLD的大小、形状和分布是不同的，14.7%的急性CO中毒患者有FLs，包括小的点状病变、斑片状病变和区域性病变。13例患者(3.4%)可见弥漫性对称性病变，暴露于易受缺氧的区域(如海马区)。

此外，大多数ABLDs位于幕上或小脑，而在我们的人群中，脑干和丘脑的受累很少。5例患者可见ABLDs。因此，急性CO中毒后，ABLDs在患者中普遍存在，并且这些ABLDs的分布是多样的。ABLDs形成的细胞机制尚不清楚，但基于我们的发现，可能会提出一些假设。我们提出了四种主要的可能性。

第一，大脑缺氧似乎是主要原因。实际上，DL型主要分布在海马区、苍白球、大脑皮层和小脑叶部，这些区域通常容易受到低氧的影响。因此，DL型ABLDs可能是由低氧引起的。在我们的患者中，动脉乳酸水平和ABLD的存在之间的关联支持这一假说，因为CO结合的血红蛋白将抑制神经元的氧气供应，而乳酸将作为由此产生的无氧代谢的替代。

第二，局灶性脑缺血损伤在ABLDs的发生发展中起着重要作用，这一点也是合理的。细小的斑点状病变，特别是当它们的数量多且存在于血管区域时，可能代表与一氧化碳引起的心功能障碍有关的栓塞性脑梗塞。这是因为CO可通过非血红蛋白介导的线粒体水平的氧化磷酸化损伤引起心肌损伤。这是因为CO可通过非血红蛋白介导的线粒体水平的氧化磷酸化损伤引起心肌损伤。

第三，细胞毒性水肿，无论是源于缺氧还是缺血，似乎都有助于ABLDs的发展。在90%的ABLD患者中，表观弥散系数图显示低信号，这表明细胞毒性水肿而不是血管源性水肿支持了ABLD的形成机制。

第四，ABLDs和DNS之间可能存在共同的病理过程。在我们的研究中，ABLD的存在是DNS的独立预测因素，而氧化应激可能是这一过程背后的原因。CO结合的血小板和中性粒细胞之间的相互作用以及产生的活性氧物种可导致细胞凋亡和脂质过氧化。此外，脑代谢、血脑屏障通透性和炎性细胞因子的释放等因素的改变可能会在ABLDs触发时加速DNS的发展。然而，需要进一步的研究来了解ABLDs形成的复杂机制，并确认ABLD与DNS之间的联系。

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我们的研究结果可能具有重要的临床意义。以前的研究表明，在急性一氧化碳中毒后，高达45%的患者会发生DNS。因此，应特别关注急性一氧化碳中毒患者，即使他们在出现或出院时没有表现出神经功能障碍。尽管这一高比率使得有必要对高风险的DNS患者进行筛查，但以前的研究未能定义有意义的筛查措施来评估DNS的概率。例如，意识水平下降，关键血液参数(如碳氧血红蛋白、S100B、白细胞和铜绿素)水平异常，脑电异常发现，以及异常成像结果(如扩散张量成像、单光子发射计算机断层扫描和计算机断层扫描)都不能可靠地表明DNS的可能性。1通过对比，我们证明DWI可能是一种很好的筛查工具，对于高风险的DNS患者，ABLDs的存在具有高敏感性(75.2%)、高特异度(90.2%)、高阳性预测值(73.1%)，阴性预测值高(91.2%)。基于这些结果，应该进行进一步的前瞻性研究，以验证我们的发现，并调查ABLDs是否适合在决定是否应用预防性治疗时使用，如高压氧治疗。

结 论

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ABLs的存在与DNS的发生密切相关。因此，一氧化碳中毒急性期的弥散加权成像可能有助于确定有可能发展成这些衰弱后遗症的患者。需要进一步的研究来验证我们的发现。

引用：Jeon SB, Sohn CH, Seo DW, Oh BJ, Lim KS, Kang DW, Kim WY. Acute Brain Lesions on Magnetic Resonance Imaging and Delayed Neurological Sequelae in Carbon Monoxide Poisoning. JAMA Neurol. 2018 Apr 1;75(4):436-443.

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