危重疾病的应激反应：镇静剂的作用是什么？

介绍

应激一词定义了任何形式的创伤、手术和感染，这些都会引起大量的神经和激素反应，导致患者体内平衡机制的改变，患者会做出一系列典型的反应，主要针对生存，然后治愈。

1932 年，Cuthbertson 首次描述了应激反应，并于 40 年后被 Moore 证实。这些作者观察到双相代谢反应：第一阶段（称为退潮）代表 24 小时的反应，旨在立即生存，激活能够将血液从外周循环到中枢循环（心脏和中枢神经系统）的机制，并 保存体内的盐和水。第二阶段（称为流动）称为代谢亢进，持续 6-7 天，其特征是全身耗氧量和二氧化碳生成量增加，与骨骼肌和内脏肌的分解代谢、糖异生和蛋白质合成相关。最近，第三阶段（称为慢性）可能持续数月，并确定了危重疾病的应激后时期。第三阶段的特点似乎是不同的适应性变化：垂体和外周激素的血浆水平降低，而外周对生长激素、胰岛素、甲状腺激素和皮质醇作用的抵抗仍然存在。这些激素的变化会依次深刻地影响能量、蛋白质和脂肪代谢（表 1）。

目前的研究表明，这种反应不仅涉及神经内分泌和代谢成分，还涉及炎症/免疫机制。此外，一些数据表明脂肪组织和胃肠激素在这种反应中发挥着重要作用。最后的共同途径意味着不受控制的分解代谢和对合成代谢介质的抵抗力的发展。镇静是一种能够影响危重患者应激反应的干预措施，但有关镇静和镇痛药物作用的文献数据陈旧且缺乏。这些影响本质上与神经体液反应减少有关，涉及交感神经系统，对炎症机制有影响。在本文中，我们描述了有关危重疾病应激反应病理生理学的最新见解，并评估镇静剂如何影响它。

应激反应：激活

反应的激活取决于涉及神经内分泌和免疫系统的不同机制，以及激素和其他影响器官衰竭的物质的释放。

神经内分泌机制

该成分在下丘脑水平的室旁核和蓝斑中被触发，导致交感神经系统（SNS）和下丘脑-垂体轴（HPA）的激活，继发于不同的应激源：周围组织损伤将激活传入神经 ; 低氧血症或高碳酸血症会触发化学感受器；血容量不足会激活压力感受器。SNS 活动的增强会增加儿茶酚胺的循环浓度。肾上腺髓质将去甲肾上腺素和肾上腺素释放到血液中。同时，以下垂体激素的分泌增加：促肾上腺皮质激素（ACTH）、生长激素（GH）和加压素。周围内分泌功能产生糖皮质激素增加。相反，如果针对葡萄糖浓度的变化进行校正，胰岛素分泌就会减弱。下丘脑释放的促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 刺激垂体前叶将 ACTH 释放到血液中，在 ACTH 刺激后，肾上腺产生皮质醇：即所谓的应激激素。HPA 受到负反馈机制的调节，其中皮质醇抑制 CRH 和 ACTH 的释放。皮质醇是一种分解代谢糖皮质激素，可调动能量储存，让身体做好应对压力源的准备，并刺激肝脏中的糖异生，从而导致血糖水平升高。高血糖会降低伤口愈合速度，并与感染和其他合并症（包括缺血、脓毒症和死亡）的增加有关。在手术期间和手术后，负反馈机制失效，血液中持续存在高水平的促肾上腺皮质激素和皮质醇。在严重应激反应中皮质醇水平升高的情况下，蛋白质分解的速度超过蛋白质合成的速度，导致肌肉蛋白质的净分解代谢，为糖异生提供底物。通过脂肪的分解提供糖异生作用的进一步底物。

甘油三酯分解代谢为脂肪酸和甘油（一种糖异生底物）。来自下丘脑的生长激素释放激素 (GHRH) 刺激垂体前叶释放 GH。GH 引发的信号的传播是通过调节生长的胰岛素样生长因子发生的。通过这些效应器发出的信号通过增加蛋白质合成、减少蛋白质分解代谢和促进脂肪分解来调节分解代谢。与皮质醇一样，生长激素通过刺激糖原分解来增加血糖水平。GH 的抗胰岛素作用也增强了高血糖作用。加压素是神经垂体在应激时释放的主要抗利尿激素，它作用于肾脏中的精氨酸加压素受体，导致水通道蛋白插入肾壁。水通道蛋白允许水从肾小管流回体循环。危重患者中甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸的总血清浓度总体下降，可能是由于促甲状腺素的减少。促甲状腺素释放激素和促甲状腺素之间的反馈改变与嗜睡、肠梗阻、胸膜和心周积液、葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗、高甘油三酯血症和肌肉蛋白合成减少有关。这些作用有助于蛋白质分解代谢的持续存在。高危患者的血清三碘甲状腺原氨酸和甲状腺素水平与生存相关。表 2 报告了这种身体反应的益处和风险。

免疫机制/炎症

应激释放的肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1（IL-1）和白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子可激活免疫细胞，刺激促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），并激活 HPA 和 SNS。这些促炎细胞因子会损害人体的某些生理功能。例如，肿瘤坏死因子-α、IL-1 和 IL-6 在与脓毒症症和脓毒性休克相关的新陈代谢变化中起着重要作用。除了脓毒症的典型临床表现（发热、昏睡）外，这些细胞因子还能引起体重减轻、蛋白质分解和脂肪分解。此外，这些细胞因子还会在下丘脑水平引发厌食症。激活 HPA 和 SNS 产生的儿茶酚胺和糖皮质激素也会激活免疫细胞，产生抗炎细胞因子，抑制细胞介导的免疫反应，导致免疫抑制（图 1）。炎症的作用已在几项试验中得到确认，其中证明了胰岛素强化疗法的作用。实验研究表明，高浓度的葡萄糖会增加促炎介质的产生。

图 1 应激反应：应激源（创伤、手术、感染）、神经内分泌激活和免疫/炎症机制之间的关系

脂肪因子与胃肠激素机制

脂肪因子（瘦素、抵抗素和脂肪连通素）从脂肪组织中释放出来，特别是在脓毒症和脓毒性休克期间，它们是导致一些新陈代谢改变的原因。胃肠道激素在应激期间所起的作用并不十分明确：胃泌素的循环水平会降低，而胆囊收缩素则会升高。这些变化似乎与厌食症、对压力的适应表现有关。

失控的氧化应激成分

急性炎症、缺血再灌注、缺氧和高氧是造成活性氧（ROS）生成和抗氧化剂水平失衡的原因，它们会增加 ROS 的生成或消耗抗氧化剂的储存，或两者兼而有之。此外，氧化应激会加剧炎症反应，从而产生更多的 ROS，形成恶性循环。由此产生的 ROS 与抗氧化保护机制之间的失衡会对蛋白质、膜脂、碳水化合物和 DNA 造成损害。一些研究表明，氧化应激的程度与临床症状的严重程度有关。

应激反应：代谢后果

内分泌反应和释放的炎症介质会诱发一些不受控制的代谢反应，表现为分解代谢和胰岛素抵抗。胰岛素抵抗的程度与疾病的严重程度相关，被认为是一种适应机制，旨在为重要器官提供充足的葡萄糖，在应激条件下无法使用其他能量底物。这种反应的特点是中枢肝脏葡萄糖生成增加，而胰岛素介导的葡萄糖摄取减少。由于肥胖和营养支持的使用，新陈代谢反应进一步增强。这些激素变化改变了宏量营养素的利用，同时增加了能量需求。应激造成的代谢后果是疾病急性期生存适应反应的一部分，其特点是控制能量基质的利用，部分受基质可用性的调节。相反，能量的产生发生了变化，不同的底物可被利用，并产生各种变化，如能量消耗增加、应激性高血糖和肌肉质量下降等。炎症可能是新陈代谢途径反应变化的原因，这一概念已在多项试验中得到证实。多项试验证明了这一概念。在接受强化胰岛素治疗（IIT）的患者中减轻，而在未接受肠外胰岛素治疗的患者中增加。在危重病人的第一周，接受强化胰岛素治疗（IIT）的病人的炎症反应程度减弱，而没有接受肠外营养的病人的炎症反应程度增强。实验结果一致表明，高浓度葡萄糖会增加促炎介质的产生或表达、白细胞的粘附、内皮完整性的改变以及中性粒细胞释放的 ROS，而胰岛素则产生相反的作用。大剂量胰岛素似乎能降低重症患者的 C 反应蛋白水平。这些作用可能与胰岛素的抗炎作用或减弱高血糖的促炎作用有关，或两者兼而有之。现有的临床数据表明，预防严重的高血糖可减少细胞损伤；然而，通过使用高剂量的胰岛素来预防高血糖（如在摄入大量碳水化合物的情况下所需的胰岛素）会减弱早期炎症反应。对胰岛素的抵抗会导致肌肉蛋白质流失和功能丧失，这是应激反应的结果。这些新陈代谢的变化使蛋白质降解的速度高于蛋白质合成的速度，从而导致肌肉蛋白质负平衡。动力学研究表明，氨基酸转运系统受损，从肌肉流出的血液分流增加。其潜在机制已部分被揭开，包括对胰岛素的相对抗性，以及因缺乏运动而加剧的抗性。奥米加-3 脂肪酸、生长激素、睾酮和倍他环素可以保护肌肉力量和蛋白质分解，防止应激反应对肌肉造成的后果。

监测新陈代谢反应很困难，因为我们没有具体的标记，只有间接的发现 如继发感染、肌肉萎缩和虚弱、呼吸功能不全和伤口愈合延迟等。继发性并发症的高发生率表明分解代谢时间延长。其临床后果包括以下几个方面：静息能量消耗的变化、将大量营养素作为能量消耗的主要来源。以宏量营养素作为能量来源、应激性高血糖和身体成分的变化。在第一个消退阶段，能量消耗似乎较低，而在流动阶段则有所增加，在危重病的第三个慢性阶段则略有下降。在危重病的第三个慢性阶段，由于能量消耗受发热、心动过速、颤抖和躁动的影响，因此很难预测危重病人的能量消耗。同时，镇静剂、非选择性β-受体阻滞剂和主动降温等治疗干预措施也会影响热量变化。在应激过程中，大量营养素代谢的改变涉及不同层面：吸收过程、细胞内中间代谢过程以及最后的底物氧化过程。在危重病人中，由于需求量增加，碳水化合物、脂类和蛋白质的氧化率受循环激素的调节。尤其是碳水化合物的氧化率高于脂质和蛋白质的氧化率。肌肉可能会以牺牲肝脏为代价损失氨基酸，以改善蛋白质合成，减少脂肪生成，其唯一目的是保存瘦体重。随着葡萄糖周转量的增加，血浆中的葡萄糖浓度也会上升，从而导致典型的应激性高血糖。乳酸代谢的改变是代谢应激反应的后果之一。乳酸是糖酵解过程中丙酮酸还原产生的一种生理中间能量底物。Cori循环（将乳酸转化为葡萄糖）证实，在各种应激条件下，乳酸可作为器官的一种燃料。大多数器官都会释放和吸收乳酸盐。在稳定状态下，大脑、肌肉和消化道会产生乳酸，而肝脏则负责清除 70% 以上的乳酸。越来越多的数据表明，在应激条件下，这些交换是有利的，乳酸盐是器官和组织在能量危机条件下使用的一种有用的底物，特别是在为心脏和大脑提供能量方面得到了证实。

镇静剂对危重病人应激反应的影响

镇痛药和催眠药对重症患者组织代谢需求的影响仍难以充分界定。事实上，这些影响仅在一些旧的、低质量的研究中有所报道。证据水平较低，相当于 "专家意见"。此外，这些药物可能会对危重病人的器官功能和愈合过程产生潜在的生理影响，但这些方面至今尚未得到重视。大多数镇静剂基本上都能降低神经体液对应激反应的机制，首先涉及交感系统，而交感系统可被有效阻断（表 3）。不适当的镇静可能会影响新陈代谢和免疫功能，导致发病和死亡。如果长期使用镇静剂和镇痛剂，其抑制或刺激作用可能非常明显。组织代谢需求的减少似乎与镇静有关，表现为肌肉活动减少、呼吸功降低和体温下降。镇静剂对细胞代谢的影响是有限的，因为它们只能降低功能成分，尤其是心脏和大脑的功能成分。对某些危重病人来说，控制交感神经活动可能是有用的，而对另一些病人来说，交感神经阻断则可能是有害的。事实上，交感神经系统在根据局部代谢需求重新分配血流量方面发挥着重要作用，尤其是在氧输送全面减少的情况下。完全钝化神经体液对应激的反应，从而钝化交感神经系统，似乎能够改变这一生理机制，导致组织摄取氧的能力下降。组织需氧量和供氧量之间的失衡可能会导致细胞缺氧。重症患者的镇静需要使用适当的量表进行仔细评估。对于需要减少代谢需求的患者，还必须监测镇静剂对耗氧量-供氧量关系的影响。对心功能良好的患者来说，刺激心脏交感神经可能是有利的，但对有潜在冠状动脉疾病的患者来说，过多的儿茶酚胺水平可能会导致心律失常和心肌缺血。在这种临床情况下，儿茶酚胺的作用会扩大心肌梗死的范围，因此使用受体阻滞剂会有好处。同样，高水平的应激激素会导致高血糖，与此同时，蛋白质分解代谢也会明显增加，从而导致营养不良。要消除这种代谢后果往往很困难，需要采取积极的营养策略。据推测，产生儿茶酚胺和糖皮质激素的中枢神经系统激活，以及产生细胞因子的全身性炎症，可能是导致营养不良的原因。细胞因子的产生可能是器官功能障碍的原因。

阿片类药物主要作用于 γ 和 k 受体，可提供最佳的疼痛控制，并通过其镇痛作用减轻与应激有关的新陈代谢效应。吗啡会导致血管扩张，并具有减缓交感神经的作用。大剂量使用可抑制儿茶酚胺、皮质醇和生长激素的循环浓度。芬太尼和氢吗啡酮被认为是可能的替代品。它们的药效更强，引起的血流动力学变化更少。瑞芬太尼（Remifentanil）是一种超短效阿片类药物，能够减轻血流动力学对疼痛刺激的反应，这与护理和理疗操作有关，但在中断给药后会增加疼痛。众所周知，阿片类药物对重症患者有明显的副作用，如恶心、呕吐、瘙痒和回肠梗阻。此外，关于阿片类药物在抑制免疫反应方面的作用还存在激烈的争论，这对重症监护病房的病人来说可能是不可取的。苯二氮卓（BDZ）是重症监护室历史上最常用的镇静药物。这些药物的作用特点是抗焦虑、催眠、抗惊厥、失忆和骨骼肌松弛。咪达唑仑是目前首选的 BDZ，因为它起效迅速，对心肺抑制的副作用有限。这些药物与阿片类药物一起使用似乎可以维持较低的内源性肾上腺素和去甲肾上腺素水平。必须记住，在使用咪达唑仑持续镇静的患者中使用氟马西尼（BDZ 的特异性拮抗剂）会导致血浆中肾上腺素和去甲肾上腺素水平升高。与咪达唑仑相比，丙泊酚的清除速度更快，能迅速从中枢区室排出；因此，人们认为丙泊酚能更快地恢复自然内分泌/代谢。由于外周血管扩张，使用这种麻醉药物会导致动脉低血压，心输出量下降也可能是心肌抑制的结果。有必要补充静脉注射液体和血管加压药以纠正血流动力学损伤，而持续输注已被证明对皮质醇血浆水平无明显影响。丙泊酚输注综合征显示了这种药物的使用与代谢改变之间的相关性。据报道，在接受儿茶酚胺或类固醇治疗并长期使用丙泊酚镇静的患者中，这种综合征是一种罕见的、往往是致命的并发症，其特点是心力衰竭、横纹肌溶解、严重代谢性酸中毒和肾功能衰竭。右美托咪定是一种选择性α-2激动剂，作用于神经中枢，具有镇痛和抗焦虑作用。服用这种药物似乎会对皮质醇的合成产生潜在的抑制作用，并使血浆中的生长激素浓度升高。生长激素的血浆浓度升高，而 C 肽（与胰岛素的内源性分泌有关）降低。这种效应可能与儿茶酚胺抑制有关。

结论

关于危重病人应激反应的后果仍在讨论之中，人们对此还不甚了解。由于患者表现的严重不一致性、缺乏在应激反应发生前进行干预的机会，以及存在不同的混杂共应激源（如缺氧或脓毒症），目前还缺乏研究其益处和不良影响的结果数据。镇静剂和镇痛剂可以减轻应激反应导致的某些临床表现，但有必要对镇静剂的剂量进行仔细监测。神经体液对应激反应的完全钝化以及交感神经系统的完全钝化似乎能够改变这种生理机制，并导致组织摄氧的能力下降。总之，应激决定了负面影响，镇静剂可以在有益影响（应激反应管理）和有害影响（血流动力学改变、免疫抑制、谵妄等）之间保持平衡。在这一领域的进一步研究可能会对人体反应提供重要的新见解，并加深我们对应激的临床重要性的理解。此外，特定的临床试验可以回答以下不同的问题：哪种镇静剂是最佳方案？哪种是最佳组合和/或联合用药？吸入麻醉剂的镇静作用，尤其是对免疫反应的作用是什么？

来源:Critical Care Sedation.斌哥话重症

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