Nat Metab︱杨巍维/姚烽/赵允团队合作发现肿瘤免疫逃逸的新机制

Original 张亚娟岚翰生命科学 2023-03-10

收录于合集

撰文︱张亚娟

责编︱王思珍

肺癌（lung cancer）是全球癌症相关死亡的最常见原因，肺癌的治疗仍然是一个巨大的挑战[1]。尽管针对免疫检查点的靶向治疗（抗PD-1治疗、抗PD-L1治疗等）在许多恶性肿瘤的治疗中展现出显著的成效，并且已经在晚期肺癌的治疗中发挥了重要作用，但并非所有PD-1阳性的肺癌患者都能从抗PD-1治疗中获益[2]。解决肿瘤细胞对抗PD-1治疗的耐药性将具有重要的临床意义。

三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle，TCA循环）是细胞中重要的代谢中枢，对于ATP的产生和许多生物合成途径中的前体的供应是必不可少的。尽管早期的研究认为癌细胞绕过TCA循环，主要利用有氧糖酵解；但新出现的证据表明，某些癌细胞，特别是那些原癌基因和抑癌基因表达不受控制的细胞，严重依赖TCA循环来生产能量和合成生物大分子[3]。然而，TCA循环是否以及如何参与肿瘤免疫逃逸及抗PD-1治疗的耐药性仍不清楚。

2022年3月21日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）杨巍维研究组、赵允研究组与上海交通大学附属胸科医院姚烽团队合作在国际学术期刊Nature Metabolism在线发表了题为“MAPK signalling-induced phosphorylation and subcellular translocation of PDHE1α promotes tumour immune evasion”，揭示了丙酮酸脱氢酶PDHE1α亚细胞转位促进肿瘤免疫逃逸的功能及其机制。

在这项研究中，研究人员对肺癌患者的肿瘤组织进行了免疫荧光染色实验。意外的是，他们发现原本定位于线粒体基质、连接糖酵解和TCA循环的代谢酶——丙酮酸脱氢酶复合物E1组分α亚基（PDHE1α）——存在丰富的胞质定位；胞质PDHE1α水平与病人的预后呈正相关（图1）。进一步的研究发现，胞质PDHE1α通过促进磷脂酶PPM1B对IKKβ S177/181（IKKβ激活的关键磷酸化位点）的去磷酸化削弱了NF-κB信号通路的激活，增强了炎症因子及细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）诱导的肿瘤细胞死亡（图2）。

图1 胞质PDHE1α水平与肺癌病人的预后相关

（图源：Zhang YJ, et al., Nat Metab, 2022）

图2 胞质PDHE1α促进肿瘤细胞的凋亡

（图源：Zhang YJ, et al., Nat Metab, 2022）

然而，MAPK等致癌信号（oncogenic signaling）的激活，导致胞质PDHE1α S327位点被ERK2磷酸化并转位到线粒体（图3）；胞质PDHE1α水平的下降恢复了NF-κB信号通路的活化；同时，线粒体PDHE1α的增多提升了α-酮戊二酸的含量，并促进炎症因子刺激下肿瘤细胞的ROS解毒。NF-κB的活化和ROS的清除共同促进了肿瘤细胞在炎症因子刺激下的存活，增强了肿瘤细胞对CTLs的耐受性，最终促进了肿瘤的免疫逃逸和抗PD-1治疗的耐药性。

图3 ERK2磷酸化PDHE1α S327并调控其亚细胞转位

（图源：Zhang YJ, et al., Nat Metab, 2022）

此外，肺癌患者肿瘤组织中PDHE1α S327磷酸化水平与胞质PDHE1α水平、ERK2活性和NF-κB激活相关；胞质PDHE1α水平或PDHE1α S327磷酸化水平与肺癌患者的恶性程度和预后相关。

图4 MAPK信号诱导的PDHE1α的磷酸化和转位促进肿瘤免疫逃逸

（图源：Zhang YJ, et al., Nat Metab, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该研究发现连接糖酵解和TCA循环的关键代谢酶PDHE1α不仅定位在线粒体，也大量定位于胞质中。胞质PDHE1α通过促进PPM1B介导的IKKβ去磷酸化抑制IKKβ的激活，从而抑制NF-κB信号通路。在肺癌细胞中，MAPK信号激活后，胞质PDHE1α被ERK2磷酸化并转位至线粒体，导致NF-κB信号的恢复和炎症因子刺激下肿瘤细胞的ROS解毒，从而促进肿瘤细胞对抗肿瘤免疫的抵抗并最终促进了免疫逃逸（图4）。该工作首次发现了PDHE1α亚细胞转位在肿瘤免疫逃逸中的新功能；揭示了磷酸化调控PDHE1α亚细胞转位及PDHE1α亚细胞转位调控肿瘤免疫逃逸的新机制；提示了抑制PDHE1α的磷酸化可以阻断肿瘤的免疫逃逸并提高肿瘤免疫治疗的疗效。此外，研究人员还发现丙酮酸脱氢酶复合物的其他组分（DLD和DLAT）也存在胞质定位，这提示了胞质中的丙酮酸脱氢酶复合物可能具有完整的代谢酶活性，并可以在胞质中催化丙酮酸生成乙酰辅酶A。这可能是一种全新的胞质乙酰辅酶A的来源。值得注意的是，胞质乙酰辅酶A是多种合成代谢反应的前体，这些合成反应是脂肪酸、类固醇和特定氨基酸(谷氨酸和精氨酸等)合成的基础[4]。胞质PDHE1α是否参与了上述代谢过程，以及哪些代谢途径受胞质PDHE1α的调控还有待进一步研究。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00543-7

分子细胞卓越中心杨巍维研究员、赵允研究员和上海交通大学附属胸科医院姚烽副主任医师为该论文的共同通讯作者。杨巍维组张亚娟副研究员和博士研究生赵明为该论文的共同第一作者。该项研究工作得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、中国科学院青年基础研究项目等资助。杨巍维研究员团队主要从事细胞代谢调控与癌症等重大疾病的研究，研究工作发表在Nature、Molecular Cell、Cell Research、Nature Metabolism、Journal Of Clinical Investigation等学术期刊上。更多信息请查询网页：http://cemcs.cas.cn/sourcedb_cemcs_cas/zw/pi/202008/t20200823_5670083.html。