Cell Death Dis︱丁长海团队揭示环状RNA促进骨关节炎软骨降解新机制

撰文︱汤苏安

责编︱方以一，王思珍

编辑︱方以一

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是最常见的退行性关节疾病，临床症状以关节疼痛、畸形和功能障碍为特征[1]。OA的病理改变累及整个关节结构，主要表现为软骨破坏。随着全球人口老龄化和肥胖的加剧，OA发病率逐渐增加，给社会和个人带来了沉重的医疗负担[2]。遗憾的是，由于缺乏改变疾病进展的药物，目前OA的早期治疗并不令人满意。因此，进一步深入研究OA发病机制，探索有效的治疗策略具有重要的价值。

核因子κB（NF-κB）信号通路过度激活与OA的发病有关[3,4]。既往研究表明，NF-κB信号通路活化可促进基质金属蛋白酶（MMPs）的表达，并抑制包括细胞外基质蛋白Aggrecan和Collagen II在内的合成代谢分子的表达，最终导致软骨细胞外基质（ECM）代谢失衡。有研究表明，通过新型NF-κB抑制剂阻断NF-κB活性或在关节内传递NF-κB siRNA可显著减弱软骨细胞降解并抑制体内滑膜增生[5,6]。因此，研究NF-κB信号通路在OA进程中的调控将为OA治疗提供潜在的治疗靶点。

环状RNA（Circular RNAs，circRNAs）是前体mRNA剪接产生的环状RNA转录本。近年来的研究表明，circRNA在各种生物学过程中发挥重要作用，包括转录调控、蛋白质翻译后修饰和信号通路的激活等[7]。然而，在OA进展中是否存在调节NF-κB信号的circRNA仍不清楚。

2022年8月9日，南方医科大学珠江医院丁长海教授团队在Cell Death & Disease（生物学一区杂志）上发表了题为“Circular RNA circNFKB1 promotes osteoarthritis progression through interacting with ENO1 and sustaining NF-κB signaling”的研究。该研究发现骨关节炎关节软骨细胞退变中高表达的环状RNA circNFKB1通过结合α烯醇酶（ENO1）上调NF-κB通路核心分子NFKB1的表达，进而激活NF-κB信号通络，最终促进OA软骨退变。该发现揭示了与ENO1结合的circRNA在OA发病中的关键作用，为理解NF-κB信号通路在软骨细胞中的调控机制提供了有价值的线索，并为OA的治疗提供了一个新的潜在靶点。

研究人员首先对体外炎症因子刺激的人软骨细胞进行环状RNA测序并通过体外实验验证，结果发现circNFKB1在炎症因子刺激后的人软骨细胞和人OA关节软骨组织中表达显著上调（图1）。通过系列分子生物学实验，研究人员证实了circNFKB1的分子特征，即circNFKB1是来自NFKB1基因外显子2-3-4-5的环状RNA，存在于人软骨细胞的胞浆和胞核中。

图1 circNFKB1在人关节软骨组织中高表达

（图源：Tang S. et al. Cell Death Dis, 2022）

进一步的体外功能实验发现，circNFKB1可以促进软骨细胞ECM的分解代谢，并抑制其合成代谢；体内实验证实，关节腔注射circNFKB1过表达腺病毒可以引发关节软骨破坏，并促进实验性小鼠OA模型的进展（图2）。机制研究发现，circNFKB1可以与ENO1相互结合，通过调控亲本基因NFKB1的表达进而影响NF-κB信号通路的激活。

图2 circNFKB1促进小鼠OA模型的进展

（图源：Tang S. et al. Cell Death Dis, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，这项研究发现了一种新的功能性α烯醇酶（ENO1）相互作用的circNFKB1，通过维持核因子κB（NF-κB）信号通路的活化，促进软骨细胞细胞外基质（ECM）分解代谢并加剧骨关节炎（OA）进展。本研究为理解NF-κB信号通路在软骨细胞中的调控机制提供了有价值的见解，为OA的治疗提供了一个潜在的治疗靶点。此外，这项研究尚存在一些不足之处。由于缺乏在软骨细胞中特异性敲除circNFKB1的体内小鼠证据，circNFKB1的体内功能尚需更高等级证据；且circNFKB1是否可以作为人类OA的诊断标志物和治疗靶点仍需要进一步深入研究。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41419-022-05148-2

南方医科大学珠江医院汤苏安博士后、聂小雨硕士为论文共同第一作者，丁长海教授和汤苏安博士后为论文共同通讯作者。该研究工作得到国家自然科学基金和中国博士后科学基金资助。

通讯作者：丁长海（左），第一作者：汤苏安（中）、聂小雨（右）

（照片提供自：丁长海实验室）

通讯作者简介（上下滑动阅读） 

丁长海，南方医科大学珠江医院临床研究中心执行主任，教授，博士生导师。现任国际骨关节炎研究学会理事会理事，广东省临床研究质控中心秘书长，广东省卫生医疗机构临床研究专家委员会主任委员，广东省医学会临床研究学分会副主委，广东省骨与关节退行性疾病重点实验室副主任。海外引进国家高层次人才，广东省“珠江人才计划”科技创新领军人才，广东省医学领军人才。担任国际骨关节炎研究协会（OARSI）理事会理事；国际华人国际骨关节炎研究协会（ICOARS）副主席Osteoarthritis & Cartilage、Rheumatology、Arthritis Research & Therapy等杂志编委。在JAMA等杂志共发表SCI论文270余篇，影响因子超10.0者49篇，2019-2021年被评为“中国高被引学者”。课题组长期从事骨关节炎的临床、基础与转化研究，欢迎感兴趣的研究生和博士后加入研究团队。

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参考文献（上下滑动阅读） 

[1] Hunter DJ, Bierma-Zeinstra S. Osteoarthritis. Lancet 2019;393:1745–59.

[2] Martel-Pelletier J, Barr AJ, Cicuttini FM, Conaghan PG, Cooper C, Goldring MB, et al. Osteoarthritis. Nat Rev Dis Prim. 2016;2:16072.

[3] Catheline SE, Bell RD, Oluoch LS, James MN, Escalera-Rivera K, Maynard RD, et al. IKKβ-NF-κB signaling in adult chondrocytes promotes the onset of age-related osteoarthritis in mice. Sci Signal. 2021;14:eabf3535.

[4] Arra M, Swarnkar G, Alippe Y, Mbalaviele G, Abu-Amer Y. IκB-ζ signaling promotes chondrocyte inflammatory phenotype, senescence, and erosive joint pathology. Bone Res. 2022;10:12.

[5] Weng PW, Yadav VK, Pikatan NW, Fong IH, Lin IH, Yeh CT, et al. Novel NFκB inhibitor SC75741 mitigates chondrocyte degradation and prevents activated fibroblast transformation by modulating miR-21/GDF-5/SOX5 signaling. Int J Mol Sci. 2021;22:11082.

[6] Yan H, Duan X, Pan H, Holguin N, Rai MF, Akk A, et al. Suppression of NF-κB activity via nanoparticle-based siRNA delivery alters early cartilage responses to injury. Proc Natl Acad Sci USA. 2016;113:E6199–e208.

[7] Kristensen LS, Andersen MS, Stagsted LVW, Ebbesen KK, Hansen TB, Kjems J. The biogenesis, biology and characterization of circular RNAs. Nat Rev Genet. 2019;20:675–91.

本文完