近日，上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤介入科翟博团队关于CAR-T细胞（嵌合抗原受体T细胞）治疗晚期肝细胞癌的随访数据研究发表于期刊《Cancer Communications》，为免疫细胞治疗肝癌等实体瘤提供了新的数据支持及研究策略。
肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率均占全球的近50%。尤其对于合并下腔静脉癌栓的肝癌患者来说，其治疗选择相对有限，总体预后差。即使接受了外科切除，术后中位总生存期仅为17.76个月；而接受其他局部或全身药物治疗者，中位总生存期则仅为5.88-15.36个月。因此亟需新的治疗技术和策略改善此类患者预后。
2015年5月，仁济医院肿瘤介入科联合上海科济生物医药有限公司开展了全球首个靶向GPC-3基因的CAR-T细胞治疗晚期肝癌的临床研究，其中2例患者入组时已经发生下腔静脉癌栓和腹膜后淋巴结转移，预期结局很不乐观。二者分别接受了肝癌微波消融、放射治疗联合CAR-T细胞治疗，除口服抗乙肝病毒药物外，未行其他任何抗肿瘤治疗。长期的随访结果令人惊喜不已，远超入组前预期，无论影像学还是肿瘤指标检查，均提示两位患者一直处于无瘤生存状态，迄今已分别超过或接近8年。日前他们又回到仁济医院进行了复查，情况良好。
病例1，一名50岁男性乙型肝炎肝硬化患者（患者A），2014年12月根据中国肝癌分期（CNLC）诊断为Ib期HCC，患者肝功能分级为Child-Pugh A 诊断时。经过两次经导管动脉化疗栓塞术（TACE）获得部分缓解（PR）后，患者于2015年3月接受微波消融术（MWA）作为根治性治疗。然而，他的病情迅速进展，并在术后6周内出现了IVCTT。 MWA 处理（图 1A-B）。考虑到经济原因，患者拒绝全身治疗，自愿参加我们的临床试验（NCT02395250），并立即接受肝病灶MWA抢救治疗和IVCTT伽玛刀放射治疗（GKRS）（图 1A、C )。CAR-GPC3 T 细胞成功制造后，从起始分割剂量开始施用，并逐渐增加，直到分割输注的最终总剂量达到 2.32 × 10 8 个细胞。总共施用了 7.10 × 10 8 CAR-GPC3 T 细胞（图 1D）。令人欣喜的是，甲胎蛋白 (AFP) 在第 14 天从 1,210 ng/mL 迅速降至 121 ng/mL，并在接下来的两个月内逐渐恢复到正常范围（图 1D ）。施用 CAR-GPC3 T 细胞后未观察到肿瘤复发，并且患者在没有任何进一步治疗的情况下已经没有可检测到的癌症超过5年，总生存时间超过8年。在主要器官中未观察到 CAR-GPC3 T 细胞相关的毒性。由于冠状病毒病（COVID）-19大流行，患者于2022年11月在当地医院接受了最新检查，包括肝脏超声和AFP检测，结果显示没有肿瘤复发，AFP水平正常。
病例2，一名54岁男性乙型肝炎肝硬化患者（患者B），根据CNLC诊断为Ib期HCC，并于2014年12月接受肿瘤手术切除。诊断时，肝功能分级为： Child-Pugh A. 2015年2月手术后6周，肿瘤在手术切除边缘复发。2015年2月至6月期间进行了一次TACE疗程和两次MWA疗程来治疗复发。2015年7月，磁共振成像（MRI）显示疾病进展迅速，出现肝脏多灶性病变、IVCTT（图 1E-F）和腹膜后淋巴转移（LM）。该患者于 2015 年 8 月接受 GKRS 治疗 IVCTT，并于 2015 年 10 月接受两次 MWA 治疗作为多发性肝脏病变的挽救治疗（图 1E，G）。该患者因经济原因未接受疾病进展的系统治疗，自愿参加我们的临床试验。2015年12月至2016年1月期间，进行了两个周期的输注，总剂量为51.80×10 8 CAR-GPC3 T细胞。首次输注后2周，腹膜后LM的大小开始减小；病灶短轴和长轴直径分别减小了5.2%和4.5%。最终施用 CAR-GPC3 T 细胞后，目标病变的短轴进一步减小（第七次输注后第 7 天减少了 7.4%）（图 1H- ）。同时，当 CAR-GPC3 T 细胞在最后一次输注后达到扩增峰值时，AFP 水平降低了 56.6%（从 1,301 ng/mL 降至 565 ng/mL）（图 1J ）。根据实体瘤疗效评估标准（RECIST；1.1 版），患者疾病状态保持稳定达 7 个月。然而，考虑到2016年6月MRI显示AFP升高和腹膜后LM增大（图 1H），患者于2016年7月接受GKRS切除目标病灶。术后AFP水平逐渐下降至正常范围，并且从那时起，患者体内就已经无癌。有趣的是，该患者在没有任何进一步抗癌治疗的情况下保持无病状态超过5年，总生存时间超过8年。CAR-GPC3 T 细胞输注期间报告了发热、疲劳、短暂性白细胞减少、血小板减少和 1 级CRS。由于COVID-19大流行，患者B的最后一次随访日期为2021年11月。在2023年3月的最后一次电话随访中，据报告患者B身体状况良好。
本研究牵头人、仁济医院肿瘤介入科主任医师翟博表示，尽管研究中2例患者的临床数据有待进一步充实，但或许能为CAR-T细胞治疗实体瘤的研究模式和策略带来一定启示。首先，局部治疗（外科切除、消融、放疗等）联合CAR-T细胞可能是破局CAR-T细胞研究困境的有效策略之一。其次，消融、放疗等具有一定免疫激活作用，在此基础上联合CAR-T细胞治疗可能会进一步提升CAR-T细胞治疗的有效性并减少治疗风险。
肿瘤介入科副主任医师史瑶平为该论文第一作者，主任医师翟博为通讯作者。
论文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cac2.12472